La nanomédecine à base de peptides par voie orale pour traiter de nombreuses maladies
L’industrie pharmaceutique dépend de plus en plus du pouvoir des molécules biologiques, y compris des peptides, pour soigner les maladies complexes. Toutefois, ces médicaments présentent un inconvénient de taille: ils doivent être administrés par injection. La voie orale, quant à elle, est le mécanisme d’administration le plus efficace, avec le taux d’observance le plus élevé chez les patients, mais l’écosystème gastro-intestinal présente des barrières difficiles à surmonter. Le projet TRANS-INT (New Oral Nanomedicines: Transporting Therapeutic Macromolecules across the Intestinal Barrier) financé par l’UE entendait surmonter ces barrières en comprenant mieux les mécanismes sous-jacents à l'œuvre. L’équipe a identifié les principales propriétés de l’interaction entre les nanomatériaux et l’intestin, dont l’instabilité des fluides intestinaux contenant des enzymes, la muco-interaction et le transport transépithélial. Les connaissances qui en résultent ont généré des prototypes de nanotransporteurs destinés à l’administration orale de médicaments et surmontant les barrières biologiques. Elles ont également permis d’élaborer des médicaments peptidiques et protéiques pour traiter des maladies ayant un impact socio-économique élevé. Les prototypes de nanotransporteurs Le tube digestif dans son ensemble représente un obstacle très difficile à franchir pour les peptides administrés oralement. Enrober un médicament peptidique dans une formulation sensible au pH peut lui permettre de passer l’estomac. Cependant, une fois que les molécules peptidiques atteignent l’intestin grêle, elles sont très rapidement dégradées en acides aminés, ce qui entraîne leur inactivation. Même si elles pouvaient être protégées de la dégradation, elles ne pourraient pas franchir la muqueuse intestinale en raison de leur grande taille et de leur hydrosolubilité. «Avant, les efforts visant à utiliser la nanotechnologie pour améliorer l’administration orale de peptides reposait sur une approche par essais et erreurs», explique la coordinatrice du projet, la professeure Maria José Alonso. «Le choix de cette approche s’explique par le manque d’informations sur l’interaction des nanomatériaux avec l’environnement gastro-intestinal et les recherches insuffisantes sur la nano-encapsulation et la libération contrôlée des peptides. Notre objectif consistait à utiliser ces informations pour concevoir des nanotransporteurs pour l’administration orale de peptides destinés à agir localement dans l’intestin ou via la circulation sanguine.» Pour surmonter ces barrières biologiques, TRANS-INT a mis au point des nanotransporteurs sur mesure en concevant l’organisation structurelle de leurs composants sélectionnés à cet effet. Par exemple, certains des nanotransporteurs personnalisés contenaient des activateurs de pénétration, tels que des polymères cationiques et des oligomères, des surfactants et des lipides. D’autres étaient protégés par des revêtements polymères hydrophiles (par exemple: le polyéthylène glycol) qui évitaient la dégradation du transporteur de peptides en empêchant l’interaction avec les protéines enzymatiques, tout en facilitant la mucoperméation. L’ajustement de leur taille et de leur composition a modulé l’interaction des nanotransporteurs avec le tissu épithélial. L’équipe a observé que la majorité des nanotransporteurs examinés sont faiblement toxiques pour les cellules, (cytotoxicité) et que les nanotransporteurs sélectionnés ne sont que très faiblement toxiques pour les systèmes immunitaires des souris. En effectuant une série d’expériences, TRANS-INT a découvert que les prototypes sélectionnés chargés d’insuline proposaient de bonnes réponses pharmacologiques chez les rats normaux et diabétiques. Toutefois, dans la plupart des cas, la réponse variait et dépendait fortement des conditions de l’expérience (par exemple: différents modèles animaux et protocoles d’administration). Une formulation a donné des réponses homogènes et reproductibles et est analysée plus en détail chez les cochons. Ces résultats soulignent le défi central du projet qui vise à: «Conférer aux nanotransporteurs les propriétés souhaitées qui leur permettraient de surmonter les barrières biologiques et, en même temps, conserveraient une charge de médicament considérable pour la libération contrôlée», comme le résume la professeure Alonso. Vers le développement clinique Les connaissances générées par le projet devraient aider les chercheurs pharmaceutiques à concevoir des formulations plus efficaces en la matière pour les médicaments peptidiques. Selon la professeure Alonso: «Les maladies systémiques chroniques qui pourraient bénéficier de ces technologies comprennent le diabète, l’obésité et la douleur chronique, qui ont toutes les trois été étudiées par TRANS-INT. En outre, dans un avenir proche, le traitement des maladies locales, comme les maladies intestinales, pourrait profiter d’un traitement ciblé qui repose sur la nanotechnologie.» En s’appuyant sur les résultats du projet, les partenaires de TRANS-INT travaillent actuellement sur le développement préclinique des prototypes, en espérant sélectionner l’un d’entre eux pour le développement clinique d’un ou de plusieurs nanomédicaments à base de peptides administrés par voie orale.
Mots‑clés
TRANS-INT, peptides, nanomédecine, oral, diabète, obésité, douleur chronique, maladies, tissu épithélial, prototype, gastro-intestinal, nanotransporteur
