Świeże spojrzenie na projektowanie antybiotyków
Większość klinicznie użytecznych antybiotyków to naturalne związki wytwarzane przez drobnoustroje jako środki chroniące je przed patogenami. Aby zwiększyć ich siłę działania, firmy farmaceutyczne chemicznie modyfikują naturalne antybiotyki lub generują półsyntetyczne analogi. Jednakże bakterie chorobotwórcze, takie jak gronkowiec złocisty, reagują na presję wywieraną przez naturalne i ulepszone antybiotyki w ten sposób, że rozwijają oporność, która znacznie ogranicza skuteczność leków. Co ciekawe, oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe jest kluczową taktyką przetrwania wielu mikroorganizmów, a geny oporności na antybiotyki istniały przed klinicznym zastosowaniem naturalnych antybiotyków. Oporność przejawia się poprzez różne mechanizmy molekularne, takie jak aktywacja pomp wyrzutu leków lub mutacje, które modyfikują kieszenie wiążące antybiotyki. W ramach finansowanego przez UE projektu NOVRIB naukowcy skoncentrowali swoje badania na antybiotykach ukierunkowanych na rybosomy, wieloproteinowe zespoły RNA odpowiedzialne za biosyntezę białek. Rybosomy, ze względu na swoją kluczową rolę w organizmach żywych, są celem wielu antybiotyków, których działanie polega na hamowaniu syntezy białek w drobnoustrojach chorobotwórczych. Ada Yonath, zdobywczyni Nagrody Nobla w dziedzinie chemii i koordynatorka projektu, podkreśla: „W projekcie NOVRIB badano nowe silne selektywne związki chemiczne, mając na uwadze nie tylko zwalczanie lub zmniejszanie antybiotykooporności, ale także ochronę mikrobiomu i środowiska”. Rozwijanie antybiotyków rybosomalnych Obecnie badania nad antybiotykami koncentrują się głównie na niedostatecznie zbadanych niszach mikrobiologicznych lub projektowaniu nowych sond chemicznych w celu poprawy skuteczności istniejących antybiotyków. Konsorcjum NOVRIB zaproponowało inne podejście: rozszerzyło poszukiwanie nieznanych mechanizmów działania, selektywności i oporności antybiotyków poprzez odkrycie nowych miejsc wiązania antybiotyków. Miejsca te wykazują duży potencjał, by stać się użytecznymi celami, na które w najbliższym czasie nie powinna rozwinąć się oporność. W tym celu określono szczegółową strukturę rybosomów bakterii chorobotwórczej, gronkowca złocistego, metodą krystalografii rentgenowskiej lub niedawno opracowanej mikroskopii elektronowej 3D. Porównując tę strukturę do struktury rybosomów bakterii niepatogenicznych, uczeni zidentyfikowali unikalne motywy strukturalne, które pozwalają na znalezienie nowych miejsc do projektowania nowych leków swoistych dla określonych patogenów. „To utorowało drogę do opracowania nowych, selektywnych antybiotyków, mniej podatnych na oporność, a tym samym pozwoliło na zajęcie się bieżącymi problemami dotyczącymi ostrej oporności”, kontynuuje prof. Yonath. Przyszłość antybiotyków Pojawienie się szczepów wielolekoopornych w połączeniu z bardzo nielicznymi nowymi antybiotykami, które są obecnie opracowywane przez firmy farmaceutyczne, grozi powrotem do epoki sprzed wynalezienia antybiotyków, w której pewne infekcje były nieuleczalne. Profesor Yonath z nadzieją patrzy w przyszłość, ale podkreśla „pilną konieczność stworzenia nowych leków antybakteryjnych”. Toksyczność antybiotyków i rozprzestrzenianie się lekooporności są związane ze składem chemicznym wielu istniejących antybiotyków, które nie ulegają biodegradacji oraz nie są strawne dla ludzi i zwierząt. W rezultacie zanieczyszczają one środowisko i mogą przedostawać się do rolniczych systemów irygacyjnych, co ma bezpośredni wpływ na zdrowie ludzi i zwierząt. Nowe miejsca wiązania antybiotyków, odkryte w tym badaniu, również mogłyby przyczynić się do rozwiązania tego problemu, ponieważ można je projektować zgodnie z preferowanymi związkami, o specyficzności gatunkowej i minimalnej toksyczności, co umożliwia zmniejszenie powszechnej antybiotykooporności przy jednoczesnej ochronie mikrobiomu w sposób przyjazny dla środowiska. Reasumując, w przeciwieństwie do chętnie stosowanych obecnie w medycynie antybiotyków o szerokim spektrum działania, podejście oparte na analizie strukturalnej NOVRIB pozwala na projektowanie antybiotyków specyficznych dla patogenów, odznaczających się selektywnością, podatnością na biodegradację i minimalną toksycznością. „Leki przyjazne dla środowiska powinny również przyczynić się do zmniejszenia oporności na antybiotyki”, podsumowuje prof. Yonath.
Słowa kluczowe
NOVRIB, antybiotyk, oporność, rybosom, bakterie