Organoides en la lucha contra el cáncer
El CCR se produce en el epitelio del tubo gastrointestinal, en la mayoría de las ocasiones como consecuencia de mutaciones oncoiniciadoras en el gen de supresión tumoral Adenomatous polyposis coli (APC). Las mutaciones del gen APC aumentan la señalización en las células madre intestinales y potencian la expresión de oncogenes diana como MYC (c-Myc). Resulta evidente que se necesitan otros acontecimientos para que se desarrolle un CCR, como las mutaciones en los genes KRAS y TP53, que participan en la regulación de procesos celulares clave, como el ciclo celular. Sin embargo, todavía no se conoce bien el impacto de estos cambios sobre el desarrollo del CCR y la respuesta al tratamiento. Para abordar esta cuestión y seguir estudiando el CCR, Owen Sansom, beneficiario de una subvención del CEI y jefe del proyecto financiado con fondos europeos ColonCan, ha desarrollado diversos modelos preclínicos que recapitulan de forma fidedigna el curso de la enfermedad humana, incluida la metástasis. «Nuestra meta era identificar y probar posibles nuevas dianas y tratamientos para el CCR», explica el profesor Sansom. Un objetivo fundamental era evaluar el impacto de las mutaciones cooperativas y descifrar los mecanismos de señalización a través de los cuales estos cambios genéticos contribuyen al fenotipo de las células con deficiencia del gen APC. Modelos preclínicos del CCR Los investigadores utilizaron novedosas tecnologías, incluido el perfilado ribosomal y metabólico, para estudiar las células del CCR a partir de sus modelos preclínicos. Descubrieron que las mutaciones en el gen KRAS alteran la transducción de las señales en las células del CCR con deficiencia del gen APC. Los resultados del proyecto señalan un aumento generalizado de la producción global de proteínas, así como modificaciones en las vías de respuesta al estrés de nutrientes y el metabolismo celular en células que presentan ambas mutaciones. Por otra parte, los investigadores descubrieron que el factor de crecimiento TGF-β suprime la oncogénesis en las células intestinales. El equipo científico también utilizó ingeniería genética para elaborar nuevos modelos con ratones del CCR metastásico. La comparación entre los datos transcriptómicos generados a partir de esos modelos con los datos del CCR primario humano indica que los modelos recapitulan el subtipo de cáncer con la peor supervivencia global. «Estos nuevos modelos pueden utilizarse para probar agentes terapéuticos o para modelar ensayos clínicos estratificados, y ofrecen una excelente plataforma para evaluar combinaciones inmunoterapéuticas», continúa el profesor Sansom. Además, se dedicaron importantes esfuerzos a desarrollar cultivos de organoides como modelos de CCR «ex vivo» o para el trasplante ortotópico a ratones. Esta nueva tecnología básicamente imita las propiedades y la estructura tridimensional del tumor de origen, ya que se genera a partir de células oncogénicas. Nuevos tratamientos contra el CCR Se utilizaron todos los modelos preclínicos para evaluar los tratamientos actuales para el CCR. Sorprendentemente, los científicos observaron fenómenos de farmacorresistencia a muchos de los tratamientos analizados, lo que señala la urgente necesidad de encontrar enfoques alternativos. El profesor Sansom subraya la relevancia clínica del estudio ColonCan «gracias a la identificación de nuevas oportunidades para el tratamiento del CCR». De hecho, la vía del estrés de nutrientes y/o del metabolismo se muestra como un enfoque específico para matar las células del CCR con mutaciones en los genes APC y KRAS. Teniendo en cuenta que aproximadamente el 40 % de los pacientes con CCR son portadores de estas dos mutaciones, estos hallazgos abren nuevas vías terapéuticas para el CCR en fase terminal. En su conjunto, los nuevos sistemas de modelos generados por ColonCan (ratones y organoides) describen de forma precisa la situación humana y se convertirán en potentes herramientas para probar nuevas estrategias terapéuticas. «El objetivo final es usar estos modelos para impulsar la realización de ensayos sobre nuevos tratamientos», concluye el profesor Sansom. Con el fin de acelerar los estudios clínicos, los investigadores están trabajando para crear una plataforma preclínica europea para la validación cruzada de modelos y las pruebas terapéuticas relacionadas con el CCR.
Palabras clave
ColonCan, cáncer colorrectal (CCR), APC, KRAS, organoide