Verbesserte Frühdiagnose und Behandlung der endokrinen Orbitopathie
Morbus Basedow (MB) – die häufigste Ursache für Schilddrüsenüberfunktion – ist eine chronische Autoimmunerkrankung, bei der die körpereigenen Verteidigungsmechanismen den Körper selbst so angreifen, als gäbe es eine Infektion. Endokrine Orbitopathie (EO) ist eine Störung, die am häufigsten bei Menschen mit MB auftritt und mit einer Entzündung des Augengewebes sowie hervorstehenden Augen einhergeht, was zu Doppeltsehen und sogar zu Blindheit führen kann. Obwohl die Einschränkung der Lebensqualität eindeutig ist, sind die gängigen Behandlungsmethoden nicht zufriedenstellend. Um den gesundheitlichen Effekt für Patienten mit EO zu verbessern, arbeitet das EU-finanzierte Projekt INDIGO mit Versuchen an Mensch und Tier, um die Entwicklung der EO besser zu verstehen. Das Team konnte erfolgreich Risikofaktoren ausmachen, Ansätze für Frühdiagnosen erstellen sowie neue und sichere Maßnahmen bereitstellen. Gut und Böse im Mikrobiom des Darms INDIGO konnte aus kooperierenden Krankenhäusern 65 Patienten mit MB, 56 mit EO und eine Kontrollgruppe von 42 Personen gewinnen. Die Teilnehmer gaben Blutproben, Nasenabstriche, Tränen und Stuhlproben ab, die zur Extraktion von DNA genutzt wurden. Die Proben wurden zum Zeitpunkt der Diagnose, nach mehreren Monaten Behandlung (sobald die Werte der Schilddrüsenhormone sich normalisiert hatten) und zu einem späteren Zeitpunkt genommen, zu dem einige Patienten einen Rückfall erlitten haben könnten. Die Teilnehmer füllten zusätzlich einen Fragebogen zu ihrer Ernährung aus. Zuerst sollte der Zusammenhang zwischen dem Mikrobiom und MB/EO gefunden werden. Projektkoordinatorin Professorin Marian Ludgate erklärt: „Um die verschiedenen Bakterientypen in der DNA des Stuhls zu identifizieren, haben wir ein Gen namens 16S rRNA sequenziert, um einen einzigartigen Biomarker für die jeweiligen Einzelbestandteile des Mikrobioms im Darm zu bekommen. Dann haben wir geschaut, welche bei Patienten mit MB und EO im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe vorhanden sind. So ergab sich jeweils ein spezifisches Mikrobiom, das mit Autoantikörpern, Schilddrüsenwerten oder der Schwere der Augenkrankheit assoziiert ist.“ Die Untersuchung ergab für die Kontrollgruppe eine gesteigerte Anzahl von Bakterien der Gruppe Bacteroidetes (38,5 %), im Vergleich zu den Gruppen der MB-Patienten (24,2 %) und EO-Patienten (27,3 %). Im Gegensatz dazu zeigte sich eine erhöhte Anzahl von Firmicutes-Bakterien bei Patienten mit MB und EO. Außerdem kam bei den Gruppen mit MB und EO ein Pathobiont – ein pathologischer Organismus namens Enteroccoccus gallinarum, der am Auslösen von Autoimmunität beteiligt sein soll – signifikant häufiger als in der Kontrollgruppe vor. INDIGO hat auch eine Pilotstudie zu den Auswirkungen eines Probiotikums (lebendige Mikroorganismen) durchgeführt, das das Wirtsmikrobiom von Patienten mit MB oder EO verändern und so positiv wirken könnte. Den teilnehmenden Patienten wurde nach dem Zufallsprinzip das Probiotikum oder das Placebo zugeteilt. Es wurde dasselbe Verfahren zur Probenahme angewandt. Die Ergebnisse brachten einige Beweise dafür, dass sich die Zusammensetzung des Mikrobioms bei den Patienten, die das Probiotikum erhielten, im Vergleich zur Placebogruppe stabilisierte und die Anzahl der Firmicutes ebenfalls signifikant reduzierte. Diese Erkenntnisse werden von Experimenten gestützt, die das Team an weiblichen Mäusen (MB und EO kommen bei Frauen häufiger vor) durchgeführt hat. Den Mäusen wurde dabei das relevante Autoantigen injiziert, um den Rezeptor zu identifizieren, der wie ein An- und Ausschalter für die Schilddrüse funktioniert. Von der Behandlung zur Heilung Bei MB hemmen Medikamente die Produktion von Schilddrüsenhormonen – eine Methode, die bei etwa 50 % der Patienten anschlägt. Wer einen Rückfall erleidet, kann sich die Schilddrüse mit Radiojodtherapie verkleinern oder chirurgisch entfernen lassen und muss sein Leben lang Thyroxinersatzmittel einnehmen. Bei EO können Patienten die Entzündung mit Steroiden mildern. Obwohl man die EO bei über 80 % der Patienten stoppen kann, kommt eine vollständige Remission nur selten vor. Oft sind ein chirurgischer Eingriff und monatelange Reha notwendig. Wenn die Arbeiten aus INDIGO Patienten mit MB oder EO zu einer besseren Lebensqualität verhelfen sollen, ist eine weitere Kontrollgruppe nötig, mit der die Effekte von Schilddrüsenüberfunktion und Autoimmunität auf die beobachteten Veränderungen in der Komposition des Darmmikrobioms besser abgegrenzt werden können. Professorin Ludgate fügt hinzu: „Außerdem müssen wir tiefer gehen als nur bis zu Zusammenhängen, indem wir uns direkt die RNA in den Immunzellen des Darms anschauen, die bei der Aktivierung oder Remission von MB beteiligt sind, und welche Wechselwirkungen es mit der Zusammensetzung des Mikrobioms gibt.“ Zusätzlich muss der Versuch mit dem Probiotikum in größerem Maßstab durchgeführt werden, um die gesundheitlichen Wirkungen zu klären. Für den langen Weg zur Verbesserung der Diagnose prognostiziert Professorin Ludgate: „Die Biomarker, die in INDIGO gefunden wurden, müssen mit weiteren Studien validiert werden. Dann können wir einfache Tests zur Vorhersage der Krankheiten ins Auge fassen, anstatt Profiling für Proteine und Genome zu betreiben.“
Schlüsselbegriffe
INDIGO, Morbus Basedow, endokrine Orbitopathie, Mikrobiom, Probiotika, Schilddrüse, autoimmun, Biomarker, Hormone, Bakterien, Entzündung
