Innowacyjne leki na bazie złota w ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej
Potencjał terapeutyczny związków na bazie metali jest znany od czasów starożytnej Grecji i Chin. Substancje na bazie platyny, takie jak cisplatyna i jej pochodne, są stosowane jako leki przeciwnowotworowe, jednak rośnie zapotrzebowanie na alternatywne związki na bazie metali o zwiększonej cytotoksyczności i farmakokinetyce oraz zmniejszonych działaniach niepożądanych.
Nowe związki na bazie złota
W ramach projektu PhoRAu, realizowanego przy wsparciu działania „Maria Skłodowska-Curie”, opracowano związki na bazie złota(III) wzbogacone radioizotopami. Uczeni chcieli zrozumieć, kiedy i w jaki sposób proleki na bazie złota(III) są przekształcane w leki na bazie złota(I). „Ta obiecująca klasa cząsteczek może faktycznie prowadzić do powstania nowych mechanizmów cytotoksyczności, ponieważ potencjalnie mogą one ulegać kontrolowanej redukcji do związków złota(I) w przedziałach komórek”, wyjaśnia stypendysta działania „Maria Skłodowska-Curie”, Alessio Terenzi. Naukowcy chcieli połączyć terapię z możliwościami obrazowania, dlatego oznaczali złote proleki promieniotwórczym jodkiem. Pozwoliło to na monitorowanie biodystrybucji proleku in vivo za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), podobnie jak w przypadku glukozy oznaczanej radioaktywnymi fluorkami, stosowanej do obrazowania nowotworów w onkologii. W przeciwieństwie do tradycyjnych strategii, w których radioizotopy przyłączają się do cząsteczek organicznych przy pomocy wiązań kowalencyjnych, naukowcy z projektu PhoRAu wykorzystywali reaktywność nieorganiczną do wykonywania oznaczeń. Co ważne, ta prosta, nieorganiczna reakcja pomiędzy radioaktywnym jodkiem a złotem(I) doprowadziła do powstania pożądanego proleku na bazie złota(III). Naukowcy badali również właściwości termodynamiczne, kinetyczne i potencjał redoks tych kompleksów złota(III) w roztworze wodnym i w obecności cząsteczek biologicznych. Badania biodystrybucji proleków na bazie złota(III) pozwoliły naukowcom na monitorowanie procesu redukcji złota in vivo i zrozumienie, w jaki sposób kompleksy złota(III) są metabolizowane i aktywowane. Po obrazowaniu PET prolek na bazie złota(III) gromadził się w głównych organach, takich jak płuca, nerki i wątroba, przedostając się tam poprzez krwiobieg. Co ciekawe, prolek na bazie złota(III) nie był od razu redukowany do analogu złota(I), ale docierał do niektórych narządów w postaci utlenionej, co stanowi ważną informację w kontekście środków leczniczych wykorzystujących złoto.
Dynamika projektu
Dzięki radioaktywnym pochodnym złota naukowcom z projektu PhoRAu udało się umożliwić obrazowanie kandydujących proleków na bazie złota oraz przeprowadzić terapię poprzez obrazowanie PET. „Nasza strategia przezwycięża częste ograniczenie leków na bazie metali polegające na braku możliwości monitorowania w czasie rzeczywistym in vivo”, mówi Terenzi. Co ważne, metoda ta opiera się na pierwotnej koncepcji oznaczania, która może znaleźć dodatkowe zastosowania w oznaczaniu innych leków przeciwnowotworowych na bazie metali. Ponadto dane dotyczące interakcji pomiędzy złotem(III) i złotem(I) uzyskane in vitro i in vivo rzucają światło na mechanizm działania tej grupy potencjalnych leków przeciwnowotworowych. Badania in vivo nad biodystrybucją kompleksów złota są nadal dość rzadkie, dlatego też prace PhoRAu stanowią tak ważne osiągnięcie w tej dziedzinie. Chociaż potrzebne są jeszcze całe lata badań, aby można było zastosować te związki kandydujące w warunkach klinicznych, zdaniem Terenziego: „Podejście to zainspiruje innych i doprowadzi do opracowania leków, które ostatecznie mogą przejść do etapu badań klinicznych”.
Słowa kluczowe
PhoRAu, złoto, leki na bazie metali, nowotwór, promieniotwórczy jodek, oznaczanie, obrazowanie PET, terapia fotodynamiczna