Associazione tra telomeri e proteine di riparazione del DNA
La funzione del telomero nell'invecchiamento, nella riparazione del DNA e nella sensibilità alle radiazioni ionizzanti ha dato avvio a molti progetti di ricerca. Uno di questi, il progetto TELOSENS finanziato dall'UE, ha studiato il ruolo dell'integrità telomerica in relazione alla carcinogenesi da radiazione. Nello specifico, i partner presso il Centro oncologico nazionale spagnolo, CNIO, si sono concentrati sul ruolo delle proteine di riparazione del DNA nella manutenzione dei telomeri. Nelle ricerche precedenti condotte dagli scienziati del CNIO avevano scoperto che quattro proteine in particolare svolgono un ruolo nella lunghezza e nel capping telomerico. Il rapporto tra enzima telomerasi e queste proteine è stato ulteriormente determinato riproducendo topi doppiamente privi del gene responsabile della proteina in questione e della telomerasi. In collaborazione con un altro partner di progetto, l'ENSL di Lione, è stata studiata una delle proteine: la PARP Poli (ADP-ribosio) polimerasi. È stata riscontrata una relazione funzionale a livello di mammiferi tra la PARP e la proteina legante i telomeri, TRF2 (telomeric repeat binding factor 2). In particolare la proteina TRF2 ha offerto informazioni interessanti sul rapporto tra telomero e meccanismo di riparazione del DNA. Per studiare la teoria che la TRF2 reprime la riparazione del DNA, soprattutto a livello di telomeri, gli scienziati hanno generato topi con una maggiore espressione della proteina sotto il promotore della cheratina 5. Questi topi K5-TRF2 presentavano disturbi cutanei legati all'età, tra i quali iperpigmentazione cutanea e lesioni neoplastiche. Studiati a livello molecolare, i cheratinociti presentavano modifiche drastiche del telomero, incluso un accorciamento unito ad instabilità cromosomica. Inoltre, i topi K5-TRF2 presentavano una maggiore sensibilità alla radiazione ultravioletta e agli agenti del DNA, causando un legame crociato della struttura del DNA. Il legame crociato impedisce ai filamenti a doppia elica del DNA di separarsi per la sintesi o per la trascrizione. Il fenotipo cutaneo del topo K5-TRF2 ricorda la condizione cutanea xeroderma pigmentosum. Si ritiene che una riparazione del DNA difettosa e telomeri accorciati, aggravati dall'assenza di telomerasi, portino ad individui sensibili agli UV. Il lavoro dei partner TELOSENS ha indicato che la TRF2 ha un ruolo principale nella riparazione del DNA e nell'integrità telomerica. Pertanto, ulteriori ricerche possono contribuire a spiegare le risposte cellulari alle radiazioni ionizzanti.
