Neue Erkenntnisse zu Ursachen der Parkinson-Krankheit
Allein in Europa leiden Millionen von Menschen an PD, einer neurodegenerativen Erkrankung, die Gehirn und Zentralnervensystem betrifft. Die Pathogenese wird mit dem Absterben von Neuronen und gestörter Plastizität in den kortikostriatalen Synapsen assoziiert. Synapsen sind Kontaktstellen zwischen Nervenzellen und modulieren die Geschwindigkeit der Signalweiterleitung in Abhängigkeit der von außen kommenden Signale. Das EU-finanzierte Forschungsprojekt Restorative plasticity at corticostriatal excitatory synapses (REPLACES) sollte die bei PD betroffenen Synapsen charakterisieren und neue therapeutische Ansätze entwickeln. So wurden mehrere Aspekte der synaptischen Plastizität und Neurophysiologie untersucht, mit Schwerpunkt auf dem Basalgangliensystem. Dieser Teil des Gehirns ist für die Willkürmotorik und das Erlernen von Handlungsabläufen zuständig. Die Projektpartner untersuchten die Mechanismen, die an der Entstehung synaptischer Plastizität beteiligt sind, und identifizierten mehrere molekulare Faktoren. Die Grundlage der Experimente war, dass synaptische Plastizität im Striatum durch die Interaktion zwischen Dopamin- und Glutamatrezeptoren entsteht. Um Veränderungen der synaptischen Plastizität bei PD zu charakterisieren, wurde ein neues In-vivo-Modell für die gezielte Überexpression des Proteins Alpha-Synuclein generiert. Der Arbeitshypothese zufolge interferiert die Akkumulation von Alpha-Synuclein mit der synaptischen Signalweiterleitung und trägt damit zur neuronalen Fehlfunktion bei, aus der dann eine PD resultiert. Als Ergänzung zur detaillierten Analyse der neurodegenerativen, durch Überexpression von Alpha-Synuclein induzierten Veränderungen wurden prä- und postsynaptische Kompartimente charakterisiert. Wie sich zeigte, blockiert Alpha-Synuclein die mit Gedächtnis und Bewegungsfunktion assoziierte synaptische Plastizität. Die REPLACES-Studie sollte die Ergebnisse präklinischer Studien auf Menschen ausweiten und entwickelte eine Methode zur magnetischen Stimulation des Gehirns, um die synaptische Plastizität zu messen. Zellpermeable Peptide zeigten ein gutes therapeutisches Potenzial, d.h. sie stellten die ursprüngliche Struktur der Synapsen und damit die Funktion des Striatums im PD-Tiermodell wieder her. Neben grundlegenden neuen Erkenntnissen zur synaptischen Plastizität und deren Störungen konnte REPLACES Strategien für die Verbesserung der pathologischen Symptomatik vorschlagen. Da die sozioökonomischen Kosten bei PD und Gehirnerkrankungen allgemein hoch sind, könnten von der Umsetzung der Forschungsergebnisse in die klinische Praxis Millionen von Leidtragenden profitieren.
