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Quantitative analysis of atomic polarization and protein-ligand electrostatic interactions via charge density studies in proteins: insights from ultra-high resolution crystallography

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Comprendre pourquoi les opposés s'attirent

Les protéines font partie de l'une des plus grandes classes de molécules biologiques, elles sont partout dans les cellules et les tissus et sont responsables de tout dans un organisme, que ce soit ses caractéristiques physiques ou sa maladie. Un projet, financé par l'UE, a permis de mieux comprendre la relation existant entre la structure complexe d'une protéine et sa fonction unique dans les organismes vivants.

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Les protéines sont constituées de chaînes d'acides aminées qui, en se repliant d'une façon prédéterminée en une forme tridimensionnelle complexe, confèrent aux protéines leur fonctionnalité unique et leur activité biologique. La structure complexe des protéines est largement dépendante de la charge positive ou négative globale de chacun des acides aminés qui la compose. L'une des principales lois de l'électricité nous enseigne que les charges électriques de même signe se repoussent et que celles de signe contraire s'attirent. C'est pourquoi une meilleure connaissance de la densité de charge des protéines permet de mieux comprendre leur structure et donc leur fonction. Des chercheurs européens, soutenus par un financement européen dans le cadre du projet Proteinchargedensity, ont analysé la densité de charge de l'aldose réductase humaine (AR-h), une protéine qui joue un rôle très important dans l'apparition des effets secondaires du diabète. L'aldose réductase est une enzyme, une protéine qui joue le rôle de catalyseur biochimique, réunissant deux molécules attirées naturellement l'une vers l'autre mais qui, perdues au milieu du cytoplasme cellulaire mettraient beaucoup de temps à se rencontrer toutes seules. L'attirance de ces molécules pour le catalyseur biochimique est largement dépendante des propriétés structurelles et chimiques de l'enzyme et donc de sa densité de charge. Une meilleure connaissance de la densité de charge des protéines devrait donc s'avérer essentielle pour le développement de nouvelles thérapies des maladies liées aux dysfonctionnements protéiques. Le projet Proteinchargedensity a permis d'affiner le modèle de l'aldose réductase et d'analyser les effets de différents facteurs sur sa densité de charge. Les chercheurs ont de plus, évalué l'interaction électrostatique de deux inhibiteurs de l'aldose réductase, sachant qu'une interaction non-sélective avec d'autres molécules de la cellule affaiblirait énormément leur action thérapeutique potentielle.La banque de données et le logiciel unique d'analyse de la densité de charge créés par le laboratoire nous donne les outils nécessaires pour des études ultérieures sur tout autre structure ou fonction protéique. Et, les études spécifiques sur les caractéristiques structurelles et biochimiques de l'aldose réductase nous rapprochent de nouveaux traitements pour le diabète, une maladie débilitante en forte progression.

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