Ripensare la terapia per la tubercolosi
Malgrado la riduzione della sua incidenza la TBC resta uno dei problemi sanitari maggiori, che colpisce milioni di persone nel mondo in via di sviluppo. La terapia antitubercolare è compromessa dall’emergenza di ceppi di Mycobacterium tubercolosis multifarmacoresistenti che vengono trattati con farmaci di seconda linea che sono però meno efficaci, più tossici e più costosi. La mancanza di aderenza al trattamento nei paesi endemici ha esacerbato il problema, inducendo TBC estremamente resistente ai farmaci. È quindi d’importanza fondamentale identificare e sviluppare nuovi farmaci efficaci contro la TBC sia sensibile ai farmaci che resistente ai farmaci. Sulla base di ciò i ricercatori del progetto ORCHID (Open collaborative model for tuberculosis lead optimisation), finanziato dall’UE, hanno deciso di scoprire composti che potessero servire da farmaci antitubercolari. Il consorzio era particolarmente interessato a tre famiglie di composti: gli antibiotici beta-lattamici e nuovi composti e inibitori dell’enzima InhA, coinvolto nel metabolismo dei micobatteri. Tramite sintesi chimica e studi genetici/proteomici i ricercatori hanno scoperto inibitori totali delle cellule che sono stati successivamente sottoposti a screening per la loro attività antimicobatterica in saggi in vitro. Il team ha sottoposto a screening e priorizzato 250 000 composti sulla base della potenza antitubercolare e delle proprietà fisico-chimiche. Rispetto agli antibiotici beta-lattamici il candidato faropenem ha dimostrato proprietà promettenti ed è stato portato alla fase dei test clinici come agente antitubercolare orale. Questi dati hanno sfidato l’inefficacia riportata dei beta-lattamici come farmaci antitubercolari e hanno dimostrato che gli antibiotici conosciuti potrebbero essere applicati al trattamento della tubercolosi. Sono stati ottenuti risultati promettenti anche con tiadiazioli inibitori dell’enzima Inha in combinazione con vari farmaci antitubercolari. I ricercatori hanno anche affrontato il problema del rilascio di questi farmaci tramite varie formulazioni innovative basate su silice mesoporosa. Un ulteriore risultato importante dello studio è stata la scoperta di una nuova famiglia di composti che uccideva selettivamente stadi latenti di Mycobacterium tubercolosis. Questi farmaci inducevano la morte delle cellule batteriche attraverso l’accumulo di intermedi tossici. In generale ORCHID ha avuto successo nei suoi sforzi di screening antitubercolare. I nuovi composti identificati durante lo studio potrebbero servire come regimi alternativi di trattamento per la TBC farmacoresistente.
Parole chiave
Tubercolosi, composti di piombo, resistente ai farmaci, micobatterio, beta-lattamici, enzima InhA
