Erforschung des Profils von migrierenden Krebsstammzellen
Die Theorie, dass für die Entstehung und Rezidivierung von Tumoren eine kleine Zellpopulation verantwortlich ist, so genannte Krebsstammzellen, existiert seit den späten 90iger Jahren. Wie die Forschung der letzten Jahre gezeigt hat, sind diese KSZ nicht nur für die lokale Invasion und weiter entfernte Metastasen, sondern auch für Medikamentenresistenzen und Rezidive zuständig. Trotz intensiver Forschungen ist es bislang jedoch nicht gelungen, die Profile von KSZ hinreichend zu klären, so dass die Entwicklung maßgeschneiderter Krebstherapien stagniert. Hauptziel des EU-finanzierten Projekts MCSCS (Migrating cancer stem cells in breast and colon cancer) war die Erforschung von Funktion, Regulation und Evolution migrierender KSZ in vielzelligen Organismen. Zu diesem Zweck wurden in Tiermodellen Brust- und Darmkrebs-KSZ identifiziert und isoliert. Anschließend nutzten die Projektpartner die Ergebnisse für Analysen an einer Vielzahl von menschlichen Tumoren. Weiterhin wurde nach einer Signatur der migrierenden Krebsstammzellen gesucht, d.h. Schlüsselmerkmalen dieser Zellen, auf deren Basis sich künftig maßgeschneiderte therapeutische Strategien entwickeln lassen. Eines der wichtigsten Merkmale sowohl bei Darm- als auch Brustkrebs war ein aktivierter Wnt-Signalweg, was nahe legt, dass dessen Effektormolekül Betacatenin als funktioneller Marker von KSZ fungiert. Ein weiteres Merkmal migrierender Krebsstammzellen war das Gen ZEB1, das die Onkogenität von KSZ verstärkt, indem es bestimmte Stammzellfaktoren hochreguliert. Weiterhin kann anhand epigenetischer Modifikationen im Genom migrierender KSZ das Profil dieser Zellen definiert werden, woraus sich möglicherweise ein therapeutischer Ansatz ergibt. Die Schlussfolgerung war, dass zur Erforschung der funktionellen Heterogenität von migrierenden KSZ eine kombinierte Analyse von Genom, Genexpression und zellulären Oberflächenantigenen erforderlich ist. Schließlich wurden in humanen Zellmodellen gezielt Mutationen in Genen generiert, die die Proliferation von KSZ stören. An diesen Modellen konnten pharmakogenomische Analysen durchgeführt und spezifische Zusammenhänge zwischen Genotyp und Wirkstoff aufgedeckt werden, die die Entwicklung KSZ-spezifischer Therapien vorantreiben. Die Ergebnisse von MCSCS befördern wesentlich das Verständnis der Biologie und Funktion von KSZ in Darm- und Brustkrebserkrankungen. Wenn klar ist, wie diese Zellen zur Entstehung von Primärtumor und Metastasen beitragen, könnten deutlich effektivere Krebsmedikamente entwickelt werden.
