Leczenie porfirii ostrej przerywanej
AIP jest rzadką chorobą genetyczną powodowaną przez mutacje w genie deaminazy porfobilinogenu (pbgd). Gen ten jest konieczny do syntezy hemu, składnika hemoglobiny. Częściowy niedobór białka PBGD prowadzi do nagromadzenia neurotoksycznych produktów pośrednich, powodujących zagrażające życiu ostre ataki neurowegetatywne ciężkiego bólu brzucha, często z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, częstoskurczem serca oraz nadciśnieniem. Atakom mogą towarzyszyć powikłania neurologiczne. Pacjenci cierpiący na AIP są w grupie wyższego ryzyka niewydolności nerek i raka wątroby. Jedyna obecnie dostępna terapia to przeszczep wątroby, istnieje więc zapotrzebowanie na nowatorskie metody leczniczych. Uczestnicy finansowanego przez UE projektu AIPGENE (Augmenting PBGD expression in the liver as a novel gene therapy for acute intermittent porphyria) badali możliwość genetycznego leczenia AIP. Opatentowany lek sierocy AAV5-AAT-PBGD, bazujący na niezdolnym do replikacji wirusie związanym z adenowirusami (AAV), dostarcza gen białka PBGD specyficznie do komórek wątroby. Po raz pierwszy zbadano skuteczność terapeutyczną wektora na zwierzęcych modelach AIP, wykazując pełną ochronę przed ostrymi atakami porfirii. Podawanie wektora w wysokich dawkach naczelnym niebędącym ludźmi nie powodowało efektów ubocznych ani toksyczności. Jedną z zalet systemu dostarczania wybranego przez partnerów AIPGENE jest fakt, że wektor w większości przypadków pozostaje episomalny z niewielką ilością integracji, w związku z tym zminimalizowana zostaje możliwość mutagenezy związanej z integracją. Następnie, przeprowadzono badanie kliniczne fazy I. Badanie to zaprojektowano jako badanie zwiększającej się pojedynczej dawki leku podawanej ośmiu pacjentom. Wyniki badania pokazały, że AAV2/5-PBGD był dobrze tolerowany. Nie zarejestrowano związanych z leczeniem ciężkich zdarzeń niepożądanych podczas podawania leku lub wizyt kontrolnych. Ponadto, nie wykryto odpowiedzi limfocytów T przeciw kapsydowi AAV ani rekombinowanemu białku PBGD. Biopsje wątroby pokazały, że transdukcja AAV5-AAT-PBGD do ludzkiej wątroby przebiegała bez powodowania jakichkolwiek komórkowych odpowiedzi immunologicznych powiązanych z uszkodzeniem wątroby. Badanie kliniczne projektu AIPGENE zapewniło dane bezpieczeństwa wymagane do dalszych badań klinicznych. Niektórzy z pacjentów biorących udział w badaniu w wyraźny sposób potrzebowali mniej leków do zwalczania choroby, co korelowało ze zmniejszoną częstością i czasem trwania hospitalizacji. Wyniki projektu AIPGENE mogą również przyczynić się do powstania nowych metod leczenia innych zaburzeń metabolicznych wątroby.
Słowa kluczowe
Terapia genowa, porfiria ostra przerywana, gen deaminazy porfobilinogenu, wirusy związane z adenowirusami, badanie kliniczne