De nouveaux médicaments contre les maladies à trypanosome
Les protozoaires du genre Leishmania sont responsables de la leishmaniose, et ceux du genre Trypanosoma des trypanosomiases africaines et de la maladie de Chagas. Les leishmanioses provoquent plus de 2 millions de cas cliniques par an, et près de 18 millions de personnes sont infectées par le Trypanosoma cruzi (responsable de la maladie de Chagas). Ces maladies ont été relativement négligées par la recherche, mais sont la cause de notables mortalités et morbidités dans les régions endémiques, principalement tropicales et subtropicales. En conséquence, il faut de nouveaux outils et cibles médicamenteuses pour lutter contre ces protozoaires pathogènes. L'utilisation d'antimétabolites de la purine et de la pyrimidine (des bases nucléiques essentielles pour l'hélice d'ADN) a rencontré un grand succès dans le traitement d'une large gamme de maladies, y compris le cancer et le SIDA. Le projet TRYPOBASE («Nucleobase derivatives as drugs against trypanosomal diseases») a exploré le potentiel antiparasitaire de nouveaux dérivés des bases nucléiques. Les détails du projet TRYPOBASE sont disponibles en ligne à l'adresse http://www.ipb.csic.es/trypobase/index.html Le projet avait notamment pour objectifs d'explorer les composés éventuellement médicamenteux in vitro et in vivo, et d'en synthétiser de nouveaux. Il a passé en revue une bibliothèque de près de 7000 nucléosides et dérivés de bases nucléiques, et plusieurs ont montré une activité, spécialement contre T. cruzi. Le consortium de TRYPOBASE a aussi exploré une autre stratégie, consistant à cibler la dUTPase (désoxyuridine triphosphate nucléotidohydrolase), une enzyme impliquée dans le métabolisme des nucléotides. Le consortium a utilisé des ARN interférents afin de démontrer l'importance de la dUTPase pour la croissance et la prolifération du parasite. Les parasites dont le taux de l'enzyme a été réduit montraient un noyau gonflé ou absent, ainsi que des défauts dans la progression du cycle cellulaire. Pour préparer des inhibiteurs de la dUTPase, les scientifiques ont passé en revue une bibliothèque de plus de 62000 composés. L'analyse tridimensionnelle de l'enzyme, à la recherche de cibles potentielles, a révélé un site actif polaire mais nécessitant d'optimiser la structure des composés sélectionnés. Les travaux du projet TRYPOBASE sur les antimétabolites de nucléotides ont montré un plus grand potentiel antiparasitaire, mais les informations générées sur la dUTPase devraient conduire à d'autres recherches sur cette cible. Une fois optimisés, les composés sélectionnés pourraient progresser rapidement vers des médicaments candidats cliniques.
