Neue Waffen im Kampf gegen Tuberkulose

Die Tuberkulose (TBC) gehört immer noch zu den häufigsten tödlichen Krankheiten. Dennoch hat sich ihre Behandlung in den letzten 40 Jahren kaum weiterentwickelt. Vor Kurzem haben Wissenschaftler die Wirkungsmechanismen eines vielversprechenden neuen Arzneimittels aufgedeckt und somit Erkenntnisse geliefert, mit deren Hilfe sich künftig ähnliche Inhibitoren entwickeln lassen.

Gesundheit

Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) steht Tuberkulose nach HIV/AIDS auf Platz 2 der tödlichsten Krankheiten der Welt und wird durch einen einzigen Erreger, dem Mycobacterium tuberculosis (Mtb), ausgelöst. Bis zur kürzlich erfolgten Zulassung von Bedaquilin wurde 40 Jahren lang kein neues Arzneimittel gegen TBC mehr genehmigt; die Behandlung erfordert die Einnahme 4 verschiedener Medikamente über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten hinweg. Abgesehen vom Problem der Arzneimittelresistenzen kann dieses Behandlungsschema keine besonders hohe Erfolgsquote aufweisen. Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuen, wirksameren Medikamenten. Ein vielversprechendes Target stellt die Zellwand des Tuberkulose-Erregers (Mtb) dar, eine dicke, undurchdringliche Barriere gegen Umwelteinflüsse und die meisten Arzneimittel. Mtb produziert Decaprenyl-phosphoryl Arabinose (DPA), den einzigen Lieferanten einer Art von Zellwandzucker, der somit für die Zellwandbiosynthese entscheidend ist. Wird kein DPA mehr gebildet, kann das Bakterium nicht überleben. Ein neues Arzneimittel (BTZ043), das die DPA-Biosynthese durch die Hemmung eines bestimmten Enzyms (DprE1) blockiert, durchläuft momentan die letzten Phasen der präklinischen Entwicklung. Die Wirkungsmechanismen von DPA wurden detailliert erforscht, um mithilfe von EU-Mitteln aus dem "DPRETB"-Projekt weitere ähnliche Inhibitoren zu entwickeln. Einer der Arbeitsansätze beinhaltete die Gewinnung umfassender Erkenntnisse über die Target-Struktur, da das Medikament die Aktivität mithilfe von Bindungen, die nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip funktionieren, hemmt. Die Kristallisation des Drug-Target-Komplexes lieferte eine 3D-Struktur des Enzyms DprE1 und gab Aufschluss über den Bindungsmechanismus. Die Ergebnisse wurden in einer anerkannten Fachzeitschrift veröffentlicht. Ein zweiter Arbeitsansatz konzentrierte sich auf die Synthese und Verwendung fluoreszierender Analoga von BTZ043. Bei der Inkubation kultivierter Tuberkuloseerreger (Mtb) mit diesen fluoreszierenden Verbindungen wurde an den Polen eine hohe Fluoreszenz beobachtet, die der erwarteten zellulären Lokalisation von DprE1 entsprach. Ähnliche Tests für das Hochdurchsatz-Screening von Verbindungsbibliotheken befinden sich in der Entwicklung und sollen die Stelle der derzeit üblichen Methoden mit niedrigem Durchsatz treten. "DPRETB" konnte bei der Erforschung des genauen Wirkungsmechanismus von Mtb BTZ043 zur Verhinderung des Mtb-Überlebens beachtliche Erfolge verzeichnen. Die gewonnenen Erkenntnisse werden zur Entwicklung weiterer Medikamente eingesetzt, mit denen die Tuberkulose, die eine große Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellt und deren Behandlung sich in den letzten 40 Jahren nur unwesentlich geändert hat, bekämpft werden soll.

Exploring decaprenyl-phosphoryl ribose epimerase (DprE1) as a validated target for TB drug discovery: Assay development, high-throughput screening and search for novel DprE1 inhibitor scaffolds

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