Ponti disolfuro e disordini metabolici
La capacità delle proteine secrete di creare una struttura tridimensionale corretta dipende dalla formazione di ponti disolfuro tra i residui di cisteina. Il ripiegamento ossidativo delle proteine è il processo responsabile della formazione di questi ponti disolfuro e si basa sulla reazione di ossidoriduzione, in cui gli elettroni vengono trasferiti tra varie proteine fino a un accettore di elettroni terminale. Questo processo viene catalizzato da un apparato enzimatico posto nel lumen del reticolo endoplasmatico, un organulo intracellulare che gestisce il trasporto e la secrezione delle proteine appena sintetizzate. Il progetto ER AND METABOLISM ("Oxidative protein folding and pathogenesis of metabolic disorders"), finanziato dall'UE, sta studiando l'impatto delle modifiche genetiche degli enzimi coinvolti nel ripiegamento ossidativo delle proteine in modelli di ratto e nelle cellule da essi derivate. I ratti geneticamente modificati con deficienza degli enzimi che mediano la formazione dei ponti disolfuro sono stati ottenuti grazie a tecniche di manipolazione genetica della linea germinale. Gli scienziati hanno creato ratti mutanti con deficienze di ditiolo ossidasi ERO1a, ditiolo ossidasi ERO1b e perossiredoxina (PRDX4) localizzata nel reticolo endoplasmatico, che sono ora a disposizione della comunità di ricerca. Le mutazioni combinate con perdita di funzione dei geni che codificano le tiolo ossidasi ERO1a, ERO1b e PRDX4 del reticolo endoplasmatico sono compatibili con la sopravvivenza dei ratti, un'indicazione che il processo di formazione dei ponti disolfuro è altamente ridondante. Queste mutazioni hanno compromesso la matrice extracellulare nei ratti, interferendo con la maturazione intracellulare del procollagene. Il contenuto di acido ascorbico dei ratti mutanti era minore e la sua integrazione ha determinato un miglioramento della maturazione del procollagene. Questo studio indica che la compromissione del ripiegamento ossidativo delle proteine porta alla riduzione dell'acido ascorbico, al danneggiamento della maturazione del procollagene e a una forma di scorbuto non canonica. I risultati della ricerca hanno permesso di ottenere nuove informazioni sul significato funzionale del ripiegamento ossidativo delle proteine negli animali vivi.
