Description du projet
(récepteurs) orphelins: un outil bioinformatique trouve des agonistes et des voies de signalisation
Le fonctionnement de nombreux médicaments se fonde sur une liaison à des récepteurs de la membrane cellulaire. Le fait de connaître leurs agonistes et leurs fonctions permet de développer des traitements qui les ciblent. Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) forment le groupe le plus important et le plus diversifié de récepteurs membranaires chez les eucaryotes et constituent une cible médicamenteuse essentielle. Fortement conservés sur le plan structurel, ils lient pourtant une énorme variété de molécules de signalisation. Par exemple, l’homme possède environ 1 000 RCPG, et chacun d’entre eux lie une molécule très spécifique. Il n’est dès lors pas étonnant que de nombreux RCPG soient des récepteurs dits «orphelins», c’est-à-dire que leurs agonistes et leurs fonctions nous restent inconnus. L’ambitieux projet DE-ORPHAN, financé par le Conseil européen de la recherche, proposera le premier outil bioinformatique et la première technique de criblage permettant de déterminer les voies de signalisation et les agonistes des RCPG orphelins.
Objectif
G protein-coupled receptors make up both the largest membrane protein and drug target families. DE-ORPHAN aims to determine the close functional context; specifically physiological agonists and signaling pathways; and provide the first research tool compounds, of orphan peptide receptors.
Determination of physiological agonists (aka de-orphanization), by high-throughput screening has largely failed. We will introduce a new research strategy: 1) developing highly innovative bioinformatics methods for handpicking of all orphan receptor targets and candidate ligand screening libraries; and 2) employing a screening technique that can measure all signaling pathways simultaneously.
The first potent and selective pharmacological tool compounds will be identified by chemoinformatic design of focused screening libraries. We will establish the ligands’ structure-activity relationships important for biological activity and further optimization towards drugs.
The first potent and selective Gs- and G12/13 protein inhibitors will be designed by structure-based re-optimization from a recent crystal structure of a Gq-inhibitor complex, and applied to determine orphan receptor signaling pathways and ligand pathway-bias. They will open up for efficient dissection of important signaling networks and development of drugs with fewer side effects.
DE-ORPHANs design hypotheses are based on unique computational methods to analyze protein and ligand similarities and are founded on genomic and protein sequences, structural data and ligands. The interdisciplinary research strategy applies multiple ligands acting independently but in concert to provide complementary receptor characterization. The results will allow the research field to advance into studies of receptor functions and exploitation of druggable targets, ligands and mechanisms. Which physiological insights and therapeutic breakthroughs will we witness when these receptors find their place in human pharmacology and medicine?
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencescell biologycell signaling
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencescomputer and information sciencescomputational science
- natural sciencescomputer and information sciencesartificial intelligencemachine learning
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacy
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
1165 Kobenhavn
Danemark