Description du projet DEENESFRITPL Comprendre le rôle de l’environnement mécanique dans le remodelage vasculaire Le phénotype et le devenir des cellules dans le système vasculaire dépendent des propriétés mécaniques de l’environnement. Les conditions mécaniques physiologiques normales définissent et stabilisent le phénotype cellulaire, tandis qu’une contrainte mécanique anormale déclenche des changements phénotypiques conduisant à l’inflammation et au remodelage vasculaire. L’hypothèse actuelle est que la transmission des contraintes mécaniques au noyau active les voies de signalisation, régulant ainsi l’expression des gènes. Cependant, contrairement à la plupart des cellules vasculaires, les cellules souches résidentes (CSR) restent indifférenciées, malgré la pression constante des étirements cycliques. Le projet MechanoFate, financé par le CER, vise à déterminer les voies de mécanotransduction nucléaire qui régulent les réponses phénotypiques aux contraintes mécaniques dans les contraintes vasculaires et les mécanismes moléculaires qui protègent les CSR de la différenciation induite par l’étirement. Afficher les objectifs du projet Masquer les objectifs du projet Objectif In the vascular system, cell phenotype and fate are driven by the mechanical environment. Whereas physiological mechanical stress defines and stabilizes normal cell phenotype, aberrant mechanical signals trigger phenotypic alteration, leading to inflammation and vascular remodelling. Despite recent advances, how mechanical cues impact gene expression to specify cell phenotype remains poorly understood.Our hypothesis is that mechanical stresses are transmitted to the nucleus where they activate signaling pathways, which in turn regulate gene expression, but what are these mechanotransduction mechanisms occurring within the nucleus? Besides, while most vascular cells respond to mechanical force, Resident Stem Cells (RSCs) are virtually insensitive and remain undifferentiated despite constant cyclic stretch. What are the molecular mechanisms which protect RSCs from stretch-induced differentiation?To answer these questions, we designed an interdisciplinary proposal which gathers biophysical, biochemical and genetic assays, with the following objectives: I) To determine how nuclear mechanotransduction pathways regulate vascular cell phenotype in response to mechanical cues. By combining proteomic and biophysical assays, we will identify nuclear proteins that are post-translationally modified in response to mechanical stress, then we will determine their contribution to gene expression regulation and vascular cell differentiation. II) To identify the molecular mechanisms which protect RSCs from stretch-induced differentiation. We will identify differentially expressed force-bearing structural elements in RSCs compared to more differentiated vascular cells and we will evaluate their impact on gene expression, stress transmission, RSC differentiation and blood vessel formation.The proposed project will yield new insights in different areas of life science from cell biology to potential identification of new therapeutic targets in cardiovascular and regenerative medicine. Champ scientifique natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsnatural sciencesbiological sciencescell biologymedical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells Programme(s) H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC) Main Programme Thème(s) ERC-StG-2014 - ERC Starting Grant Appel à propositions ERC-2014-STG Voir d’autres projets de cet appel Régime de financement ERC-STG - Starting Grant Institution d’accueil INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE Contribution nette de l'UE € 1 498 412,50 Adresse RUE DE TOLBIAC 101 75654 Paris France Voir sur la carte Région Ile-de-France Ile-de-France Paris Type d’activité Research Organisations Liens Contacter l’organisation Opens in new window Site web Opens in new window Participation aux programmes de R&I de l'UE Opens in new window Réseau de collaboration HORIZON Opens in new window Coût total € 1 498 412,50 Bénéficiaires (1) Trier par ordre alphabétique Trier par contribution nette de l'UE Tout développer Tout réduire INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE France Contribution nette de l'UE € 1 498 412,50 Adresse RUE DE TOLBIAC 101 75654 Paris Voir sur la carte Région Ile-de-France Ile-de-France Paris Type d’activité Research Organisations Liens Contacter l’organisation Opens in new window Site web Opens in new window Participation aux programmes de R&I de l'UE Opens in new window Réseau de collaboration HORIZON Opens in new window Coût total € 1 498 412,50