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Forschende haben sehr viel Zeit und Ressourcen investiert, um die Ursachen und Mechanismen des Tumorwachstums besser zu verstehen. Dies wiederum führte zu besseren Therapiemöglichkeiten und Behandlungsergebnissen. Der Kampf gegen Krebs ist jedoch längst nicht gewonnen.
Krebs entwickelt sich, wenn Gene in einer Zelle abnormal werden und die Zelle damit beginnt, unkontrolliert zu wachsen und sich zu teilen. Forschende schätzen, dass jede Zelle eine unglaubliche Anzahl an 30 000 verschiedenen Genen enthält.
Diese Gene steuern die Zellen durch die Herstellung von Proteinen. Wenn ein Gen mutiert oder abnormal wird, erstellt es abnormales Protein. Dies kann dazu führen, dass Zellen sich unkontrolliert vervielfältigen und krebsartig werden.
„Ein Schwerpunkt unserer Forschung lag auf Krebsarten, die Mutationen in der Genfamilie RAS tragen“, erläutert Boris Kholodenko, Projektkoordinator von SAMNets und Professor für Systembiologie am University College Dublin, Irland. RAS-Gene regulieren verschiedene Verhaltensweisen von Zellen.
„Dies ist wichtig, da diese Mutationen Hauptverursacher für mehr als 30 % aller menschlichen Krebsarten, darunter auch einige der tödlichsten Krebsarten, insbesondere Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs sowie Melanome, sind.“
Computergestützte Vorhersagen
Gegenwärtig sind die Behandlungsmöglichkeiten für Krebsarten mit RAS-Genmutationen äußerst begrenzt. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die Chemotherapie nach wie vor die einzige verfügbare Möglichkeit, trotz neuester Fortschritte bei gezielteren Therapien wie der Immuntherapie.
Das Projekt SAMNets wollte diesen unerfüllten Bedarf angehen. „Wir wollten neue Therapien auf dem Gebiet der mutierenden, von RAS verursachten Krebsarten hervorbringen“, fügt Kholodenko hinzu. Zu diesem Zweck hatten sich Kholodenko und das erfahrene Teammitglied Oleksii Rukhlenko vorgenommen, computergestützte Modellierung mit experimenteller Laborarbeit zu kombinieren.
Das Projektteam begann mit der Entwicklung eines Computermodells der nächsten Generation. Es war so konzipiert, dass es nicht nur alle bekannten Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Proteinen, sondern auch alle bekannten Wechselwirkungen zwischen Proteinen und Arzneimitteln berücksichtigte.
„Ziel dieses Vorhabens war es, ein Computermodell zu entwickeln, das in der Lage ist, vorherzusehen, welche Arzneimittelkombinationen gegen von RAS verursachte Krebsarten am wirksamsten sind“, führt Kholodenko aus.
„Der springende Punkt ist, dass ein Arzneimittel allein nicht wirkt – erst die Kombination aus den richtigen Arzneimitteln macht sie wirksam. Arzneimittelkombinationen, bei denen zwei Arzneimittel das gleiche primäre Ziel anvisieren, wurden bisher nicht erforscht.“
Die computergestützten Vorhersagen wurden anschließend in Experimenten an Krebszelllinien validiert. Dadurch konnte das Team die Genauigkeit ihrer computergestützten Modellierung beurteilen und die Effizienz dieses Ansatzes zur Diagnostizierung von Kombinationstherapien gegen von RAS verursachte Krebsarten auswerten.
Kombinierte Krebstherapien
„Dieses Projekt brachte zwei Innovationen hervor“, merkt Kholodenko an. „Die erste ist eine neue Art der computergestützten Modellierung, die wir erstmals entwickelten und strukturbasierte Modellierung nennen. Die zweite ist ein neues Prinzip der Kombination aus Arzneimitteln, die ein Ergebnis dieser strukturbasierten Modellierung ist. Unsere Erkenntnisse haben das Interesse einer Vielzahl klinischer Forschender auf sich gezogen.“
Kholodenko und sein Team fahren mit ihrer Forschung fort. Momentan konzentrieren sie sich darauf, die Mechanismen der Widerstandskraft von Krebszellen gegen gezielte Therapien besser zu verstehen. Sie haben eine Patentanmeldung auf Grundlage der Projektergebnisse eingereicht und Finanzmittel vom Nationalen Gesundheitsinstitut der Vereinigten Staaten erhalten, um diese wegweisende Arbeit fortsetzen zu können. „In den USA wird auch eine klinische Studie, die auf unseren Ergebnissen aufbaut, vorbereitet“, so Kholodenko weiter.
Schließlich könnte die Forschung, die während des Projekts SAMNets erstmals durchgeführt wurde, eines Tages zu potenziellen neuen Therapien gegen mutierende, von RAS verursachte Krebsarten führen. Dies könnte jedes Jahr Tausende Leben retten. Die Europäische Kommission schätzte kürzlich, dass im Jahr 2020 2,7 Mio. neue Krebserkrankungen auftreten werden, die zu 1,3 Mio. Todesfällen führen. Der Kampf geht weiter.