Genetische Anfälligkeit für Entzündungserkrankungen
Prinzipiell erkennt das Immunsystem Krankheitserreger durch spezialisierte Sensoren, so genannte Toll-like-Rezeptoren (TLR). TLR werden aktiviert, wenn sie an bakterielle Komponenten wie Glycolipide, Lipopolysaccharide (LPS) oder RNA binden. Dies löste eine Signalkaskade aus, durch die entzündungsfördernde Gene exprimiert werden. Obwohl die TLR-Aktivierung eine wichtige Immunreaktion ist, kann eine unkontrollierte oder längere Aktivierung verheerende Folgen haben, sodass Entzündungen chronisch werden. Verschiedene negative Regulatoren unterbinden diese Rezeptoraktivierung nachhaltig und regulieren streng die TLR-Aktivierung. Somit war das Phänomen der so genannten TLR-Toleranz Gegenstand des EU-finanzierten Forschungsprojekts TLR TOLERANCE (Investigation of the regulation of toll-like receptor mediated transcription). Die Forschung geht inzwischen davon aus, dass TLR-Toleranz ein genspezifisches Phänomen ist, d.h. die LPS-Toleranz auf bestimmte Gene begrenzt ist. Die selektive Deaktivierung entzündungsfördernder, nicht aber antimikrobieller Gene sorgt dafür, dass im Wirt eine Immunität gegen Mikroben aufgebaut wird, ohne jedoch entzündliche Erkrankungen auszulösen. Die Forscher von TLR TOLERANCE untersuchten den Mechanismus dieser zielgerichteten Selektion von Genen und fanden heraus, dass B-Zell-Leukämie-3 (BCl3) durch den Transkriptionsfaktor (NF)-kb (Nuclear Factor) inaktiviert und damit eine Toleranz induziert wird. Normalerweise wird dieser Transkriptionsfaktor durch LPS aktiviert. Eine bioinformatische Analyse mehrerer LPS-Zielgene zeigte, dass NF-kB nur an LPS-tolerante Gene bindet. Als die Mechanismen dieser NF-kB-Inaktivierung genauer untersucht wurden, konnten die Wechselwirkung mit BCl3 und auch die Bindungsstellen genau identifiziert werden. Auf dieser Basis wurden therapeutische Peptide generiert, die die Konzentration des inflammatorischen Zytokins IL-23 in Zellen reduzieren könnten. Mit den Ergebnissen von TLR TOLERANCE könnten künftig Prozesse entschlüsselt werden, die entzündungsfördernde Transkriptionsereignisse regulieren. Weitere Studien zur modulierenden Aktivität der neuen Peptide könnten medikamentöse Strategien für Entzündungskrankheiten hervorbringen.
Schlüsselbegriffe
Entzündliche Erkrankungen, Toll-like-Rezeptor, Lipopolysaccharide, Signalgebung, TLR-Toleranz, B-Zell-Leukämie-3, NF-kB, Peptid
