I determinanti genetici dell'infiammazione
Un aspetto fondamentale delle risposte immunitarie è il riconoscimento dei patogeni attraverso sensori specializzati chiamati TLR (recettori di tipo Toll). I TLR vengono attivati dal legame di diversi componenti batterici, come glicolipidi, lipopolisaccaridi (LPS) o RNA, con una conseguente segnalazione a valle di eventi che culmina nell'espressione dei geni infiammatori. Nonostante la sua importanza, l'attivazione non controllata o prolungata dei TLR può portare a conseguenze devastanti, come le malattie infiammatorie. I vari regolatori negativi impediscono un'attivazione continua dei recettori e gestiscono in modo molto rigoroso il processo di attivazione dei TLR. Si tratta della cosiddetta tolleranza TLR, che è stata oggetto dello studio condotto dal progetto TLR TOLERANCE ("Investigation of the regulation of toll-like receptor mediated transcription"), finanziato dall'UE. Evidenze crescenti indicano che la tolleranza TLR è un fenomeno riferito a geni specifici, che interessa solo alcuni geni sensibili alla tolleranza LPS. La disattivazione selettiva dei geni infiammatori ma non di quelli antimicrobici fa sì che l'ospite possa creare la propria immunità contro di essi, evitando però l'insorgenza della malattia infiammatoria. I ricercatori del team TLR TOLERANCE hanno studiato il meccanismo che è alla base di questo obiettivo genetico selettivo, scoprendo che la leucemia-3 a cellule B (bcl3) inattiva il fattore di trascrizione denominato fattore nucleare (NF)-kb per indurre la tolleranza. Normalmente, il fattore di trascizione viene attivato dai LPS. Gli scienziati hanno inoltre eseguito un'analisi bioinformatica di molti geni obiettivo LPS, scoprendo che l'NF-kb può legarsi solo sui geni che mostrano tolleranza LPS. Delineando i meccanismi della disattivazione dell'NF-kb, sono riusciti a chiarirne l'interazione con la bcl3 e a identificare con precisione i siti di legame. Questi risultati hanno portato allo studio di peptidi con potenziale utilità terapeutica che sono riusciti a ridurre la citochina infiammatoria nelle cellule IL-23. Nel complesso, il lavoro condotto dal progetto TLR TOLERANCE ha posto le basi per il chiarimento della regolazione trascrizionale dell'infiammazione. L'ulteriore approfondimento dell'attività di modulazione dei peptidi generati potrebbe portare a nuovi interventi terapeutici per le malattie infiammatorie.
Parole chiave
Malattie infiammatorie, recettore di tipo Toll, lipopolisaccaride, segnalazione, tolleranza TLR, leucemia 3 a cellule B, NF-kb, peptide
