El estudio de un espectáculo de luces celular
La inflamación es la manifestación externa de la respuesta protectora del organismo frente al daño o la lesión de los tejidos. Durante la respuesta inflamatoria, diferentes sustancias bioquímicas migran hasta el lugar dañado para reparar el tejido circundante. Por otro lado, la inflamación crónica incluso causa daño a los tejidos. Además, desempeña un papel en toda una serie de enfermedades comunes que van desde el asma hasta la osteoartritis. Los factores de transcripción que controlan la expresión génica juegan un papel crucial en la respuesta inflamatoria. Algunos de estos factores, miembros de la familia del factor nuclear kappaB (NF-kB), regulan múltiples pasos de esta respuesta. La Unión Europea financió el proyecto «Role of nonlinear dynamics of NF-kB in inflammation» (NONLIN-KB), que dio a los investigadores la oportunidad tanto de estudiar las oscilaciones de la concentración del NF-kB entre el citoplasma y el núcleo como de analizar estas matemáticamente. La inducción y la observación experimental de las oscilaciones requirieron el desarrollo de un dispositivo especial para la obtención de imágenes de células que presentan el NF-kB marcado con sondas fluorescentes. El dispositivo permite de manera simultánea la perfusión de microfluidos en las células de varios factores bioquímicos y la obtención de imágenes de las mismas. La cuantificación de las respuestas de cientos de células requirió el desarrollo de un programa informático especializado. Los algoritmos emplean cuantificadores de la teoría de dinámicas no lineales para describir las dinámicas observadas por medio de análisis de series temporales. Los investigadores reprodujeron de manera fiel las observaciones experimentales por medio de un modelo simplificado utilizando solo tres niveles de regulación. Esto demostró ser una herramienta de gran valor para predecir los posibles mecanismos de la regulación del NF-kB de la transcripción. Gracias a estas potentes herramientas, los investigadores descubrieron que las oscilaciones son mucho más complejas de lo que previamente se pensaba. Estas pueden ser periódicas o no y también pueden iniciarse de manera espontánea en ausencia de estímulos. Bajo muchas circunstancias, las células pueden exhibir dinámicas coordinadas u oscilaciones sincronizadas del NF-kB. Sin embargo, en presencia de estímulos periódicos, el comportamiento coordinado puede ser bastante heterogéneo entre células. Se estudió el fármaco dexametasona, comúnmente empleado para tratar enfermedades infecciosas, para establecer su efecto en oscilaciones inducidas por estimulación. Este fármaco no solo modificó las dinámicas de las oscilaciones, sino también el perfil de transcripción, proporcionando un interruptor potencial para controlar las respuestas inflamatorias. El equipo multidisciplinar del proyecto NONLIN-KB aplicó dinámicas no lineales al estudio de las fluctuaciones intracelulares en el espacio y en el tiempo de un factor de transcripción que controla la respuesta inflamatoria. Los modelos matemáticos proporcionaron conocimientos sobre los cambios inducidos por estímulos e identificaron potenciales dianas farmacológicas para su uso con fines terapéuticos.
Palabras clave
Dinámicas no lineales, inflamación, factor nuclear kappaB, NF-kB, oscilaciones
