Chemie und Biologie vereint gegen Krebs
Synthetische Chemie und Biologie bilden eine perfekte Verbindung, mit der sich biologische Moleküle, die an pathologischen Prozessen beteiligt sind, studieren lassen. Außerdem eignet sie sich auf einzigartige Weise für die Entwicklung von Wirkstoffen entsprechend ihrer biologischen Targets. Chemische Biologen initiierten das EU-geförderte Projekt CHEMBIONMR ("Using chemical-biology to synthesis and study nuclear receptor proteins"), um einige der Moleküle und Molekülteile, die bei Brustkrebs eine wichtige Rolle spielen, zu entwirren. Der Schwerpunkt dabei lag auf Östrogenrezeptoren (ÖR). Etwa 75% aller Brustkrebsfälle sind ÖR-positiv, was bedeutet, dass Östrogen für das Wachstum des Tumors sorgt. Post-translationale Modifikationen (PTM) von Molekülen treten auf, nachdem Ribosomen den Code von Boten-RNA in spezifische Aminosäureketten übersetzen. Sie spielen eine entscheidende Rolle in den folgenden Funktionen vieler Moleküle und bilden wichtige Ziele für medikamentöse Therapien. Außerdem sind sie für die ÖR-Funktion wichtig. Bisher war es sehr schwierig, genau definierte ÖR-Konstrukte mit PTM zu synthetisieren. CHEMBIONMR war hier erfolgreich und konnte PTM an einem Ende der ÖR-Ligandenbindungsdomäne einführen: im Östrogen bindenden Bereich des Rezeptors. Um die Auswirkungen der PTM auf die ÖR-Aktivität zu untersuchen, führten die Forscher ortsspezifisch auch eine fluoreszierende Sonde ein. Die Forscher verwendeten eine Anzahl von biophysikalischen Methoden (Fluoreszenzpolarisation, Zirkulardichroismus und kernmagnetische Resonanz) und Simulationen der Molekulardynamik. Die Ergebnisse zeigten einen PTM (Phosphorylierungs)-abhängigen aber Liganden-unabhängigen Pfad zur ÖR-Aktivierung. Dies ist besonders wichtig um zu verstehen, warum einige Formen von Brustkrebs ÖR-negativ und resistent gegenüber dem Arzneimittel Tamoxifen sind. Tamoxifen ist ein ÖR-Antagonist, also ein östrogenähnliches Molekül, das um die ÖR-Ligandenbindungsstelle konkurriert. Mit Tamoxifen lässt sich die Krebsprogression nicht immer verringern, da die ÖR-Aktivierung in einigen Fällen von der Phosphorylierung des Rezeptors abhängig und nicht ligandenbindend ist. CHEMBIONMR hat nicht nur unser Verständnis von Brustkrebs und den Mechanismen der ÖR-Aktivierung erweitert und ein therapeutisches Ziel geliefert. Es wurden auch wichtige Instrumente für die Untersuchung der PTM entwickelt, die so entscheidend für die zelluläre Signalisierung und molekulare Funktion sind. Die Ergebnisse sollen die Erforschung von Krankheitsprozessen und die anschließende Entwicklung neuartiger Therapien mit Nutzen für Millionen von Menschen weltweit beschleunigen.
Schlüsselbegriffe
Brustkrebs, Östrogen-Rezeptoren, ÖR, post-translationale Modifikationen, PTM, Fluoreszenzsonde, Tamoxifen
