Dalla somma di chimica e biologia si ottiene meno cancro
La sinergia tra i campi della chimica sintetica e della biologia rappresenta la combinazione perfetta per studiare le molecole biologiche implicate in processi patologici. Si attesta anche in una posizione unica per formulare farmaci in base a bersagli biologici. Alcuni biologi chimici hanno avviato il progetto CHEMBIONMR (“Using chemical-biology to synthesis and study nuclear receptor proteins”), finanziato dall’UE, nell’intento di fare chiarezza su molecole e parti di molecole rilevanti nel carcinoma mammario. L’attenzione si è concentrata sui recettori degli estrogeni (ER). Circa il 75 % di tutti i carcinomi mammari sono ER-positivi, vale a dire che la loro crescita è causata dall’estrogeno. Le modificazioni post-translazionali (PTM) delle molecole avvengono dopo la traduzione da parte dei ribosomi del codice di RNA messaggero in specifiche catene di aminoacidi. Svolgono un ruolo critico nelle funzioni successive di molte molecole e costituiscono bersagli importanti delle terapie farmacologiche. Sono inoltre importanti per la funzione degli ER. Finora, risultava enormemente difficoltoso sintetizzare costrutti di ER ben definiti contenenti PTM. CHEMBIONMR ha realizzato tale compito, riuscendo a introdurre le PTM a un’estremità del dominio legante del ligando ER, la regione dell’ER che lega l’estrogeno. Per poter esplorare gli effetti delle PTM sull’attività degli ER, i ricercatori hanno anche introdotto una sonda fluorescente in modo specifico rispetto al sito. I ricercatori hanno adottato varie tecniche biofisiche (polarizzazione di fluorescenza, dicroismo circolare e risonanza magnetica nucleare) e simulazioni di dinamica molecolare. Dai risultati è emersa una via del PTM dipendente (dalla fosforilazione), ma indipendente dal ligando, per l’attivazione di ER. Tale circostanza risulta particolarmente importante per comprendere il motivo per cui alcune forme di carcinoma mammario siano ER-negative e farmacoresistenti al tamoxifene. Il tamoxifene è un antagonista degli ER: è una molecola simile e in concorrenza con l’estrogeno nel sito di legame del ligando ER. È possibile che in alcuni casi la somministrazione del tamoxifene non riduca la progressione del cancro, perché l’attivazione di ER dipende dalla fosforilazione del ricettore e non dal legame del ligando. CHEMBIONMR non solo ha consentito di comprendere meglio il carcinoma mammario e i meccanismi di attivazione di ER, fornendo un bersaglio terapeutico. Ha anche prodotto importanti strumenti per studiare le PTM, estremamente critiche per la trasduzione del segnale cellulare e la funzione molecolare. Si prevede che gli esiti imprimano un impulso alla comprensione dei processi della malattia e al successivo sviluppo di nuove terapie, a beneficio di milioni di persone nel mondo.
Parole chiave
Cancro al seno, recettori di estrogeni, ER, modificazioni post-translazionali, PTM, sonda fluorescente, tamoxifene,
