Die Moleküle hinter unlöslichen Proteinablagerungen
Bei der familiären Amyloidose handelt es sich um eine seltene Erberkrankung, die durch die Ansammlung abnormaler Transthyretin(TTR)-Proteintablagerungen in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist. Von nahezu 100 Mutationen des TTR-Gens ist bekannt, dass diese eine Amyloidose verursachen. Betroffene Personen zeigen frühe und schwerwiegende Störungen des vegetativen Nervensystems sowie Beeinträchtigungen des Sehvermögens. Bei TTR handelt es sich um ein Protein, welches sich aus vier Untereinheiten zusammensetzt (Tetramer), die im Serum und in der Rückenmarksflüssigkeit zu finden sind und das als Träger des Schilddrüsenhormons Thyroxin fungiert. Eine falsche Faltung des TTR führt zur Bildung unlöslicher Fibrillen. Die aktuelle Standardbehandlung bei einer familiären TTR-Amyloidose ist eine Lebertransplantation, wobei bestimmte kleine Verbindungen ebenfalls eine stabilisierende Wirkung auf das TTR gezeigt haben. Das EU-finanzierte Konsortium FIBRILLATION (The structure-based design of a blocker of formation of amyloid fibers of the segment AADTWE in the mutant D38A of the protein transthyretin, which causes familial amyloidosis) schlug mit der schützenden Bindung spezifischer nicht natürlicher Peptide an TTR-Monomere einen anderen Ansatz vor, um der TTR-Ablagerung Einhalt zu gebieten. Wissenschaftler analysierten unterschiedliche TTR-Segmente und demonstrierten deren Kapazitäten zur Bildung von Amyloidfasern. Ein Schlüssel für dieses Verfahren war ein bestimmter Bestandteil des Proteins, der als beta-Strang F bezeichnet wird. Dieser wird in der monomeren Form des Proteins exponiert und kann zu TTR-Ablagerungen führen. Unter Nutzung dieser Informationen entwickelte das Konsortium TTR-spezifische Inhibitoren, welche sich an die Stränge F und H haften, wenn sich das TTR in monomerer Form befindet. Diese Inhibitoren sorgten erfolgreich in-vitro dafür, dass eine abnormale Faltung und Ablagerung von TTR vermieden wird. Außerdem wurden N-Methyl-Rückstände in die Peptidsequenz integriert, um die Wirksamkeit zu steigern. Vorhergehende Forschung hat gezeigt, dass nicht natürliche Aminosäuren die Peptidstabilität erhöhen können, indem der proteolytische Abbau verringert wird. Die Ergebnisse zeigten, dass die Peptidinhibitoren eine Synergiewirkung hatten, was nahelegt, dass diese aufgrund eines nicht an der Proteinstabilisierung beteiligten Mechanismus über getrennte Bindungsstellen verfügen. Infolgedessen konkurrierten diese Inhibitoren nicht bei der Zugabe des natürlichen Liganden T4 und die thermische Stabilität des Proteins wurde erhöht. Um das Potenzial dieses Ansatzes als gültige Behandlungsmethode zu testen, beinhaltete der nächste Schritt die Verabreichung dieser Inhibitoren an tierische Modelle mit der Erkrankung. Die FIBRILLATION-Strategie bietet bislang eine vielversprechende Alternative zu bestehenden Behandlungen.
Schlüsselbegriffe
Amyloidose, Transthyretin, Fibril, Behandlung, Beta-Strang F, Inhibitor