Le molecole responsabili dei depositi proteici insolubili
L’amiloidosi familiare è una malattia rara ereditaria, caratterizzata dall’accumulo di depositi anomali della proteina transtiretina (TTR) in vari organi. Si conoscono quasi 100 mutazioni nel gene ttr che causano l’amiloidosi. Le persone colpite evidenziano un’alterazione precoce e grave del sistema nervoso autonomo, nonché il deterioramento della vista. La TTR è una proteina composta da quattro subunità (è quindi tetramerica) presente nel siero e nel fluido cerebrospinale, la quale agisce da vettore dell’ormone tiroideo tirossina. Il ripiegamento incorretto della TTR conduce alla formazione di fibrille insolubili. L’attuale trattamento standard per l’amiloidosi TTR familiare prevede il trapianto di fegato, mentre anche alcuni piccoli composti hanno dimostrato un effetto stabilizzante sulla TTR. Il consorzio FIBRILLATION (The structure-based design of a blocker of formation of amyloid fibers of the segment AADTWE in the mutant D38A of the protein transthyretin, which causes familial amyloidosis), finanziato dall’UE, ha proposto un approccio diverso per arrestare l’aggregazione della TTR, tramite il legamento protettivo di peptidi non naturali specifici ai monomeri della TTR. Gli scienziati hanno analizzato diversi segmenti di TTR e ne hanno dimostrato la capacità di formare fibre amiloidi. Per questo processo è risultata fondamentale una parte particolare della proteina nota come filamento beta F, che diventa esposta nella forma monomerica della proteina e può condurre all’aggregazione di TTR. Sfruttando queste informazioni, il consorzio ha sviluppato inibitori specifici di TTR che aderiscono ai filamenti F e H quando la TTR è in forma monomerica. Questi inibitori sono riusciti a impedire il ripiegamento anomalo e l’aggregazione di TTR in vitro. Inoltre, per aumentare l’efficacia, sono stati incorporati residui di N metile nella sequenza di peptide. Ricerche precedenti hanno rivelato che gli amminoacidi non naturali possono aumentare la stabilità del peptide tramite la riduzione della decomposizione proteolitica. I risultati hanno mostrato che gli inibitori dei peptidi avevano un effetto sinergico, suggerendo che abbiano siti di legame separati attraverso un meccanismo che non coinvolge la stabilizzazione proteica. Di conseguenza, questi inibitori non competevano con l’aggiunta di un ligando naturale T4 e aumentavano la termostabilità della proteina. Per verificare le potenzialità di questo approccio come trattamento valido, il passo successivo consisterebbe nel somministrare questi inibitori in modelli animali della malattia. Anche se in modo preliminare, la strategia di FIBRILLATION propone una promettente alternativa ai trattamenti esistenti.
Parole chiave
Amiloidosi, transtiretina, fibrilla, trattamento, filamento beta F, inibitore
