Molekulare Ursachenforschung zur Huntington-Krankheit

Ein europäisches Konsortium untersuchte die molekulare Ätiologie der Huntington-Krankheit (HD), um spezifischere und zielgerichtete Therapien zu befördern.

Gesundheit

HD ist eine genetische Erkrankung und geht mit Schädigungen der Motoneuronen einher. Ursache ist eine Trinukleotid-Repeat-Expansion im Huntingtin-Gen - einer für Nervenzellen toxischen Mutation. Die Mutation induziert auch die Proteinaggregation und eine fehlerhafte DNA-Schadensantwort (DDR). Neueren Studien zufolge entstehen durch die Trinukleotid-Expansion auch kleine RNA-Moleküle mit neurotoxischem Effekt, allerdings sind die genauen Mechanismen der RNA-vermittelten Toxizität nicht bekannt. Da ein offensichtlicher Zusammenhang zwischen DDR und HD-Pathogenese besteht, lautete die Hypothese des EU-finanzierten Projekts "Small RNA toxicity and DNA damage response in Huntington's disease" (RNANEUROTOX), dass kleine RNA die DDR aktivieren und damit schwere Neurotoxizität auslösen. Hauptziel war, diesen Zusammenhang im Detail zu klären. Die Studie sollte in Zellkulturen den Beweis erbringen, dass mutierte Huntingtin-RNA-Produkte eine DDR induzieren. Hierfür wurden neuronale Zellisolate mit mutierter Huntingtin-RNA zusammengebracht. Eine Microarrayanalyse sollte Aufschluss über Veränderungen der Genexpression bei Genen geben, die an der DDR beteiligt sind, sowie bei Genen, die bekanntermaßen in den von HD-betroffenen Hirnregionen der herunterreguliert sind. Um den Zusammenhang zwischen RNA-Toxizität und DNA-Schäden weiter zu validieren, erfolgte eine DDR-Inhibition. Insgesamt werden die Ergebnisse von RNANEUROTOX neue Erkenntnisse zu molekularen Ursachen einer HD liefern, die auch auf andere Erkrankungen übertragbar sind, um neue therapeutische Interventionen zu entwickeln.

Schlüsselbegriffe

Huntington-Krankheit, Huntingtin, DNA-Reparatur, kleine RNA, RNA-Toxizität

Small RNA toxicity and DNA damage response in Huntington´s disease

Molekulare Ursachenforschung zur Huntington-Krankheit

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