Les origines moléculaires de la maladie de Huntington Un consortium européen a été mis sur pied pour décrypter l'étiologie moléculaire de la maladie de Huntington (MH). Leurs découvertes devraient déboucher sur un traitement plus spécifique et mieux ciblé. Santé © Thinkstock La maladie de Huntington est une maladie génétique caractérisée par une dégénérescence neurologique et un dysfonctionnement du système neuromoteur. Elle est provoquée par la répétition d'un trinucléotide (CAG) dans le gène de la huntingtine qui débouche sur la production d'une protéine anormale, toxique pour les cellules neuronales. Cette protéine mutée entraine également une agrégation protéique et une réponse anormale aux dommages de l'ADN (RDA). Des indices récents suggèrent également que la répétition du trinucléotide génère la production de petits ARN toxiques pour les cellules neuronales. Le mécanisme exact de cette toxicité médiée par les petits ARN reste cependant méconnu. La réponse aux dommages de l'ADN étant impliquée dans la pathogénèse de la maladie de Huntington, le projet RNANEUROTOX («Small RNA toxicity and DNA damage response in Huntington's disease»), financé par l'Union européenne, a décidé de travailler sur l'hypothèse postulant que les petits ARN activaient d'une certaine manière la réponse aux dommages de l'ADN et entraînaient une neurotoxicité grave. L'objectif principal des chercheurs étaient bien entendu de déchiffrer l'association entre ces deux phénomènes. Leurs expériences ont ainsi été conçues pour montrer que les produits ARN mutés de l'huntingtine étaient susceptibles d'induire une réponse aux dommages de l'ADN dans des cellules en culture. Pour ce faire, les chercheurs ont obtenu des cellules neuronales et les ont traitées avec l'ARN muté de l'huntingtine. L'analyse sur micropuce de la modification de l'expression génétique s'est focalisée sur les gènes impliqués dans la réponse aux dommages de l'ADN ainsi que sur les gènes signalés comme étant réprimés dans les zones cérébrales de patients touchés par la maladie de Huntington. Afin de valider l'association de la toxicité de l'ARN à l'induction de dommages à l'ADN, les scientifiques ont également inhibé la réponse aux dommages de l'ADN. Au total, ces résultats devraient nous fournir une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires à l'origine de la maladie de Huntington. Les connaissances générés pourront aussi être transposées à d'autres dysfonctionnements neurologiques et déboucher sur de nouvelles actions thérapeutiques. Mots‑clés Maladie de Huntington, huntingtine, réponse aux dommages de l'ADN, petit ARN, toxicité de l'ARN
