Epigenetik im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit
Variationen bei Merkmalen, die nicht aufgrund von Veränderungen in der DNA-Sequenz zustande kommen, fallen in das Forschungsfeld der Epigenetik. Epigenetische Veränderungen steuern entscheidend die Genexpression, indem Methylgruppen an die DNA angehängt werden – die so genannte DNA-Methylierung. Diese Veränderungen treten hauptsächlich am Cytosin (CpG) in der DNA-Hauptkette auf, um 5-Methylcytosin zu bilden. Das EU-finanzierte Projekt "Genome-wide study of human epigenetic regulators" (EPIX) untersuchte Proteine, die methylierte DNA erkennen und Effekte einer DNA-Methylierung vermitteln. Sie können als zusätzliche Kontrollebene bei der Genexpression fungieren und regulieren wesentliche Zellfunktionen wie DNA-Reparaturprozesse, können aber auch zur Entstehung von Krankheiten beitragen. Konkret untersuchten die Wissenschaftler die Bindungsstellen des Methyl-CpG-bindenden Proteins (MBP) in menschlichen Zellen. Schwerpunkt von EPIX war der Effekt dreier Hauptgruppen von Proteinen, die methylierte DNA bei Säugetieren binden. Insbesondere die beiden Proteine ZBTB4 und ZBTB38, spielen Schlüsselrollen bei Zellfunktionen. Beschrieben wurden Zielmoleküle, Wirkungsweise und letztlich biologische Funktionen dieser Proteine, um zu klären, wie sie Zellfunktionen steuern. Eine Akkumulation des Proteins ZBTB38 führte zu massiver DNA-Replikation und schließlich chromosomaler Instabilität. Ein weiteres MBP setzt an der Replikationsgabel an. Ferner wurden DNA-Reparatur-Proteine gefunden, die bei Schäden durch UV-Strahlung und oxidativen Stress aktiv werden. Von entscheidender Bedeutung ist die Kontrolle der Genexpression vor allem in der Entwicklungsphase. Die Wissenschaftler arbeiteten hierfür mit einem neuen transgenen Mausmodell mit ZBTB4-Defizienz, die für eine Reihe neurologischer Entwicklungsstörungen verantwortlich ist, u.a. Angstzustände bei erwachsenen Mäusen und andere Phänotypen wie Kleinwuchs und unterentwickelte Organe. An den genauen Ursachen dieser Erkrankungen wird derzeit noch geforscht. Die Expression sowohl von ZBTB4- als auch ZBTB38-mRNA ist bei Brusttumoren und Prostatakarzinomen geringer als in gesundem Gewebe. ZBTB4 reguliert mehrere Gene, die an Zelltransformation und Invasion beteiligt sind. Die ZBTB38-Konzentration hat Einfluss auf das Erkrankungsstadium bei Prostatakarzinomen, deren Rezidivierung nach dem operativem Eingriff und den Erfolg von Chemotherapien. Mit den enormen Datenmengen, die EPIX zu epigenetischen Veränderungen und molekularen Grundlagen von Krankheiten, insbesondere Tumorerkrankungen, generierte, ist die Basis für weitere Forschungen zu Schlüsselproteinen gelegt, die die Diagnose oder therapeutische Strategien vereinfachen könnten.
Schlüsselbegriffe
Epigenetik, Krankheiten, DNA-Methylierung, Genom, Krebs
