Forschung zu rezidivierenden Ovarialkarzinomen
Bei 4 % aller tödlichen gynäkologischen Tumoren in den Industriestaaten handelt es sich um das epitheliale Ovarialkarzinom. Obwohl chirurgischer Eingriff und Chemotherapie zunächst meist erfolgreich verlaufen, liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei nur etwa 30 %. Daher könnte von einer kleinen resistenten Zellpopulation im Primärtumor ausgegangen werden, die letztlich zum Rückfall führt. Das EU-finanzierte Projekt OCTIPS (Ovarian cancer therapy – Innovative models prolong survival) untersuchte auf molekularer Ebene die Rezidivierung von Ovarialkarzinomen und erfasste hierzu in zwei Online-Datenbanken Patientendaten und gematchte Tumorgewebeproben (Primär- und rezidivierter Tumor) von fast 150 Patienten. Genomanalysen enthüllten dabei instabile Chromosomenregionen nach erfolgter Platintherapie, sodass eine prognostische Risikotabelle für Platinresistenz mit 13 Kopienzahlregionen wie MECOM, CCNE1 und ErbB2 erstellt wurde. Molekulare Analysen zeigten, dass offenbar Störungen des mTOR-Signalwegs Ursache für die Resistenzen sein könnte, der damit eine mögliche therapeutische Zielstruktur darstellt. Weiterhin entdeckten die Wissenschaftler zwei beim rezidivierenden HGSOC überexprimierte microRNAs sowie eine nukleäre DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PK), deren enzymatische Aktivität zur DNA-Reparatur benötigt wird. Intensiv wurde an innovativen Modellen geforscht, die den Prozess der Rezidivierung darstellen können, etwa an Xenotransplantaten und Zelllinien mit Platinresistenzen. Mithilfe eines molekularen Computermodells der HGSOC-Rezidivierung wurden mögliche Biomarker identifiziert und optimale therapeutische Kandidaten ermittelt. Auf diese Weise gelang es auch, tödliche Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Arzneimittelkombinationen zu erkennen und Möglichkeiten, diese durch Wirkstoffe zu ersetzen, die in der Onkologie bereits in der klinischen Anwendung sind. Schließlich führte das Konsortium eine Reihe klinischer Studien durch, um molekulare Zielstrukturen zu validieren und neue Wirkstoffkombinationen zu testen. Insgesamt lieferte OCTIPS neue Erkenntnisse zu Funktionswegen und Molekülen, die die Rezidivierung von Ovarialkarzinomen begünstigen. Da der Tumor eine starke molekulare Heterogenität aufweist, sind personalisierte Analysen Voraussetzung für erfolgreiche Therapien.
Schlüsselbegriffe
Eierstockkrebs, Arzneimittelresistenz, Platin-basierte Therapie, mTOR, microRNA, DNA-PK, klinische Studie
