Zelluläre Werkzeuge für Stoffwechselerkrankungen
Wegen der hohen Inzidenz (1/300) ist familiäre Hypercholesterinämie (FH) ein enormer Belastungsfaktor für die öffentliche Gesundheit. Um die Patientenversorgung zu verbessern, wurden bereits zahlreiche Strategien erwogen, um den Cholesterinspiegel im Blut zu senken. Seitdem klar ist, dass PCSK9 in entscheidender Weise an der Cholesterinhomöostase beteiligt ist, haben 12 Jahre Grundlagen- und klinische Forschung den Behandlungserfolg wesentlich vorangebracht. Vor allem wurden monoklonale Antikörper entwickelt, die als PCSK9-Inhibitoren fungieren. Diese vor kurzem zugelassenen neuen Medikamente reduzieren das LDL-Cholesterin um bis zu 60%, wobei sie auch mit Statinen (bei Hypercholesterinämie) kombiniert werden können. Allerdings sind noch immer Fragen ungelöst. So ergaben Genanalysen bei Patienten aus dem französischen Nantes mutierte Formen von PCSK9, die in Hepatozyten eingeschlossen blieben und als Auslöser einer FH gelten, obwohl die ursächlichen Prozesse den Wissenschaftlern noch unklar sind. Dieser Wissensmangel geht vor allem auf ungeeignete Forschungsmodelle zurück, die zu sehr von der individuellen Pathophysiologie abweichen. So sollte das EU-finanzierte Projekt IPSMILD (Human induced pluripotent stem cells as a model to study metabolic inherited liver diseases) präklinische Instrumente und Modelle aus pluripotenten Stammzellen dieser spezifischen Patienten entwickeln, um intrazelluläre Funktionen von PCSK9 zu klären. Für die Generierung spezifischer hiPS-Zelllinien des Patienten wurden adulte Zellen desselben Patienten verwendet, die meist aus Hautbiopsien oder Blutproben gewonnen werden. Um diesen Vorgang zu vereinfachen, verwendeten die Wissenschaftler eine gängige, bequeme und einfache Art der Probenahme: die Urinprobe In einem Artikel, den die Forscher in der Fachzeitschrift "Disease Models and Mechanisms" veröffentlichten, beschrieben sie, wie Zellen aus Urinproben isoliert, amplifiziert, zu hiPS-Zelllinien umprogrammiert und anschließend zu Leberzellen differenziert werden können. Zunächst wurde an den Urinproben aus Nantes gezeigt, dass es möglich ist, den Effekt von PCSK9-Mutationen auf die LDL-Aufnahme in einer Petrischale zu modellieren. Mit dem Zellmodell von IPSMILD könnten künftige Studien zu metabolischen Fehlfunktionen und das Screening potenzieller therapeutischer Moleküle gegen familiäre Hypercholesterinämie einfacher werden.
Schlüsselbegriffe
Stoffwechselerkrankungen, Hypercholesterinämie, Mutation, PCSK9, Urin, induzierte pluripotente Stammzellen