Des outils cellulaires pour les maladies métaboliques
L'incidence élevée (1 sur 300) de l'hypercholestérolémie (FH) en fait un fardeau de santé publique. C'est pourquoi, pour améliorer les soins des patients, de nombreuses stratégies sont étudiées dans le but de faire baisser le taux de cholestérol dans la circulation sanguine. Depuis la découverte du rôle de la PCSK9 dans la régulation de l'homéostasie du cholestérol, 12 années de recherche fondamentale et clinique ont conduit à une rétroaction bénéfique au patient avec le développement d'inhibiteurs PCSK9, sous la forme d'anticorps monoclonaux dirigés contre la PCSK9. Ces nouveaux médicaments viennent d'être approuvés puisqu'ils ont fait baisser les taux du cholestérol LDL jusqu'à 60 % en association ou non avec des statines chez les patients hypercholestérolémiques. Néanmoins, les questions restent sans réponse. L'analyse génétique de patients habitant dans la région de Nantes notamment, a conduit à la découverte de formes mutées de la PCSK9 qui sont restées piégées dans les hépatocytes et ont induit la FH à travers un mécanisme encore inconnu. Ce manque de connaissances est principalement dû au fait que les modèles de recherche actuels ne sont pas adaptés car ils diffèrent trop de la pathophysiologie du patient. Par conséquent, les scientifiques du projet IPSMILD (Human induced pluripotent stem cells as a model to study metabolic inherited liver diseases), financé par l'UE, se sont engagés à développer des instruments et des modèles précliniques à partir de cellules souches pluripotentes induites générées avec ces patients spécifiques afin d'étudier les fonctions intracellulaires PCSK9. La génération des cellules hiPS spécifiques au patient ont impliqué l'utilisation de cellules adultes depuis le patient, qui sont habituellement des cellules isolées provenant de biopsies de la peau ou d'échantillons sanguins. Afin de simplifier cette procédure, les scientifiques ont utilisé une façon très courante, pratique et facile pour obtenir un échantillon humain: l'urine. Dans leur article de ressource publié dans Disease Models and Mechanisms, l'équipe a montré comment nous pouvons isoler les cellules d'échantillons d'urine, les amplifier, les reprogrammer en des cellules hiPS et ensuite les apprendre à devenir des cellules hépatiques. À partir d'échantillons d'urines de patients de la région de Nantes, ils ont montré qu'il était possible de modeler les effets des mutations de la PCSK9 sur l'accumulation du LDL dans une boîte de Petri. L'outil cellulaire IPSMILD devrait aider les prochains travaux de recherche à étudier les mécanismes des maladies métaboliques et à dépister les molécules thérapeutiques potentielles pour l'hypercholestérolémie familiale.
Mots‑clés
Maladies métaboliques, hypercholestérolémie, mutation, PCSK9, urine, cellules souches pluripotentes induites
