Die Geheimnisse der Proteinaggregation
Die Proteinfunktion steht in engem Zusammenhang mit der dreidimensionalen Struktur, was wiederum eine genaue Proteinfaltung erfordert. Verschiedenen Krankheiten wie etwa neurodegenerative Erkrankungen werden mit der Fehlfaltung von Proteinen und anschließender Proteinaggregation in Form von Amyloidablagerungen in Verbindung gebracht. Vor diesem Hintergrund untersuchten Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts AGGREGAT3 (Protein dynamics and misfolding: the case study of a multidomain protein related to an amyloid disease) die Fehlfaltungen, die Proteinaggregation auslösen zum Ausbruch einer Krankheit führen. Das Konsortium verwendete experimentelle und moderne Computertechniken, um die Ereignisse zu untersuchen, die zu Spinozerebellärer Ataxie Typ 3, einer tödlichen neurodegenerativen Erkrankung, führen. In diesem Zusammenhang wurde untersucht, wie sich der N-terminale Multidomänen-Teil des Polyglutamin (polyQ)-Proteins Ataxin-3 (AT3) aggregiert, um die Krankheitspathologie in einem Mausmodell zu induzieren. Die Ergebnisse zeigten zum ersten Mal die Dynamik im Zusammenhang mit der Struktur von AT3 auf atomarer Ebene. Genauer gesagt demonstrierten sie, dass der Bereich zwischen der globulären Domäne AT3 und polyQ eine hochdynamische Struktur mit physiologischer Relevanz für die Proteinfunktion darstellt. Innerhalb dieser Region konnten die Wissenschaftler den Bereich feststellen, der am stärksten von Aggregation bedroht ist, und seine Sekundärstruktur beleuchten. Zusammengenommen liefern die Ergebnisse aus AGGREGAT3 beispiellose grundlegende Erkenntnisse zu den molekularen Ereignissen von Fehlfaltung, die zur pathologischen Aggregation von AT3 führen. Darüber hinaus erweitern sie unser Wissen im Zusammenhang mit der Amyloid-Aggregation von Multidomänenproteinenund eröffnen neue Wege für deren therapeutische Verwendung.
Schlüsselbegriffe
Protein, neurodegenerative Erkrankungen, Fehlfaltung, Amyloid, Spinozerebelläre Ataxie Typ 3, polyQ, AT3
