Le cancer et les dérivés actifs de l'oxygène
La famille des enzymes hydrolases (NUDIX, pour nucleoside diphosphate linked to another moiety-X) compte 22 membres qui se retrouvent dans toutes les espèces. Ces enzymes jouent un rôle dans le métabolisme des nucléotides, des purines et des phospholipides ainsi que dans le traitement de l'ARNm. Les dNTP, les diadénosines polyphosphates, les sucres des nucléotides et les ARNm avec structure-coiffe sont les substrats de prédilection des NUDIX. La fonction biologique de la plupart de ces enzymes est encore inconnue. Le projet NCAT (NUDIX hydrolases in cancer therapy), financé par l'UE, a étudié le rôle biologique et biochimique de toutes les hydrolases NUDIX ainsi que leur implication dans l'oncogenèse. Les enzymes NUDIX oxydent les lésions telles que 8-oxodGTP présentes dans le groupe de nucléotides, ce qui évite leur intégration à l'ARN ou l'ADN. Les cellules cancéreuses font état d'une concentration anormalement élevée de DAO en raison d'un métabolisme déréglé. Les données préalables suggéraient que l'homologue 1 MuT de l'hydrolase NUDIX (MTH1) était trop exprimé dans les cas de cancer, et que les cellules cancéreuses nécessitaient son activité pour survivre. Les chercheurs ont utilisé les petits ARN interférents pour contrer tous les NUDIX de la même manière dans plusieurs lignées cellulaires normales et cancéreuses, générant ainsi un ensemble d'interactions génétiques NUDIX. Ils ont également défini les niveaux d'expression, la localisation subcellulaire et l'expression tissulaire pour la plupart des protéines NUDIX. La majorité des NUDIX présentent une structure similaire et certains partagent les mêmes substrats, ce qui indique des fonctions redondantes. Les chercheurs ont constaté des variations au niveau de l'expression des NUDIX en fonction du tissu, du type de cancer et de la lignée cellulaire. Plusieurs enzymes NUDIX pourraient être impliquées dans la régulation du cycle cellulaire. Plus important encore, les chercheurs ont constaté que l'une des hydrolases NUDIX était régulée positivement dans les cellules cancéreuses résistantes au cisplatine. Dès lors, les scientifiques ont commencé à développer un inhibiteur visant cette hydrolase afin de sensibiliser les cellules résistantes à la chimiothérapie. Le projet NCAT a dressé le profil complet des enzymes NUDIX, offrant ainsi une meilleure compréhension de leurs fonctions biologiques. Cela devrait permettre d'élucider le rôle probable des hydrolases dans l'oncogenèse et le cancer réfractaire. Parmi les applications possibles figure la thérapie personnalisée.
Mots‑clés
Cancer, dérivés actifs de l'oxygène, hydrolase, NUDIX, NCAT, petit ARN interférent