Springende DNA zur Beleuchtung von Metastasierungen
Bei Darmkrebs (Colorectal cancer, CRC) handelt es sich um die zweitgrößte Ursache für Krebs bezogene Todesfälle. Dies ist hauptsächlich auf fortgeschrittene metastatische Erkrankungen zurückzuführen. Damit Zellen metastatisch werden und in anderes Gewebe eindringen, müssen diese die geschwindigkeitsverringendernde Stufe der Verankerungsabhängigkeit überwinden. Zahlreiche Belege deuten darauf hin, dass es ähnlich zur Tumorinitiierung verschiedene Metastasen fördernde und unterdrückende Protein kodierende Gene sowie nicht kodierende RNA-Transkripte (non-coding RNA, ncRNA) gibt. Eine Untersuchung der molekularen Mechanismen, welche die Metastasenbildung auslösen und vorantreiben, könnte zur Entwicklung zielgerichteter Therapien führen. Das Ziel des EU-finanzierten Projekts TRANSPOSON GET NCRNA (Transposon based forward genetic screen for the identification of ncRNAs involved in colorectal cancer metastasis) bestand in der Identifizierung von ncRNAs, die an der CRC-Metastasierung beteiligt sind. Hierfür entwickelten die Wissenschaftler ein neuartiges mutagenes Instrument, das auf Transposonen basiert, DNA-Elementen, die ihre Position innerhalb des Genoms ändern können. Unter Verwendung dieses Instruments wurde an menschlichen CRC-Zellen ein genetisches Screening durchgeführt, um Metastasen begünstigende Treffer zu bestimmen. Über einen modifizierten Anoikis-Resistenz-Assay wurden Zellen ausgewählt, welche bei fehlender Verankerung überlebten und Mutationen in ncRNA-Genen analysiert. Forscher identifizierten erfolgreich einen neuen molekularen Mechanismus, der ein Protein kodierendes Gen und eine ncRNA beinhaltet, die wichtig für das Zellüberleben ist. Zukünftige Untersuchungen von Patientenproben und an präklinischen Modellen wären dabei behilflich, die Bedeutung dieses speziellen Gens für die CRC-Metastasierung zu beleuchten. Forscher entdeckten neue genetische Elemente, die vermutlich bei Darmkrebs von Bedeutung sind. Bedeutsamer Weise demonstrierte die Arbeit im Zuge von TRANSPOSON GET NCRNA, dass Transposonen über eine simple Insertionsmutagenese als mutagenes Instrument verwendet werden könnten, um nicht kodierende Elemente des Genoms anzuvisieren. Diese Instrumente könnten zur Identifizierung genetischer Elemente verwendet werden, welche andere Prozesse wie z. B. die Chemoresistenz regulieren. Zusammengenommen könnten die Erkenntnisse durch die TRANSPOSON-GET-NCRNA-Untersuchung zu neuen Therapiezielen führen und letztlich die Prognosen für Patienten mit metastatischem Darmkrebs verbessern.
Schlüsselbegriffe
Metastasierung, Darmkrebs, Verankerung, ncRNA, Transposon, Anoikis, Mutation