Innowacyjna technologia pozwoli odkryć lek na nowotwory złośliwe
Gen p53, którego mutacje najczęściej stwierdza się w nowotworach złośliwych, jest supresorem nowotworzenia. Jego zadaniem jest hamowanie progresji cyklu komórkowego i zapobieganie początkom choroby nowotworowej. Białko p53 jest istotne z perspektywy leczenia, ponieważ chroni pacjentów przed negatywnymi skutkami chemio- i radioterapii. Głównym celem finansowanego przez UE projektu ONCOSWITCH (In vivo analysis of the p53 and p73 tumor suppressors using a unique mouse model) było stworzenie modelu przedklinicznego supresora nowotworzenia p53, aby badać odpowiedzi na leki przeciwnowotworowe. Modelem tym jest zmodyfikowana genetycznie mysz, u której można w sposób celowany wpływać na czynności p53 dzięki innowacyjnej technologii odwracalnego zaburzania stabilności tego białka. Uzyskano ten efekt dzięki fuzji p53 z heterologiczną sekwencją degradacyjną (degronem), regulowaną hormonem roślinnym auksyną lub jej chemicznymi pochodnymi. Po szeroko zakrojonej walidacji in vitro i in vivo technologii regulacji indukowanym auksyną degronem (AID) konsorcjum przeszło do badań p53 in vivo na myszach. Ustalono minimalną sekwencję degreonu, która skutecznie wywoływała degradację białka, i wyznakowano p53-AID markerem fluorescencyjnym, aby potwierdzać wpływ hormonu roślinnego na stabilność p53-AID. Alternatywną strategią było wprowadzenie elementu odpowiedzi na tetracykliny (TRE) do regionu kontrolnego genu p53, aby uzyskać zależną od tetracyklin regulację ekspresji tego genu. Z powodzeniem uzyskano trzy modele zwierzęce p53-TRE. Kolejnym etapem była walidacja modeli przedklinicznych w kontekście różnych nowotworów złośliwych, w tym skóry, sutka i trzustki. Łącznie wyniki projektu ONCOSWITCH dostarczą branży farmaceutycznej bezcennych narzędzi do badań przesiewowych nowych leków. W ciągu ostatnich lat poczyniono postępy naukowe w kierunku celowanych terapii przeciwnowotworowych, lecz wiele chorób nowotworowych pozostaje nieuleczalnych. Modele przedkliniczne projektu ONCOSWITCH otworzą nowe drogi do odkrywania leków przeciwnowotworowych.
Słowa kluczowe
Nowotwór złośliwy, p53, lek, degron, auksyna, element odpowiedzi na tetracyklinę
