Innowacyjna technologia pozwoli odkryć lek na nowotwory złośliwe
Gen p53, którego mutacje najczęściej stwierdza się w nowotworach złośliwych, jest supresorem nowotworzenia. Jego zadaniem jest hamowanie progresji cyklu komórkowego i zapobieganie początkom choroby nowotworowej. Białko p53 jest istotne z perspektywy leczenia, ponieważ chroni pacjentów przed negatywnymi skutkami chemio- i radioterapii. Głównym celem finansowanego przez UE projektu ONCOSWITCH (In vivo analysis of the p53 and p73 tumor suppressors using a unique mouse model) było stworzenie modelu przedklinicznego supresora nowotworzenia p53, aby badać odpowiedzi na leki przeciwnowotworowe. Modelem tym jest zmodyfikowana genetycznie mysz, u której można w sposób celowany wpływać na czynności p53 dzięki innowacyjnej technologii odwracalnego zaburzania stabilności tego białka. Uzyskano ten efekt dzięki fuzji p53 z heterologiczną sekwencją degradacyjną (degronem), regulowaną hormonem roślinnym auksyną lub jej chemicznymi pochodnymi. Po szeroko zakrojonej walidacji in vitro i in vivo technologii regulacji indukowanym auksyną degronem (AID) konsorcjum przeszło do badań p53 in vivo na myszach. Ustalono minimalną sekwencję degreonu, która skutecznie wywoływała degradację białka, i wyznakowano p53-AID markerem fluorescencyjnym, aby potwierdzać wpływ hormonu roślinnego na stabilność p53-AID. Alternatywną strategią było wprowadzenie elementu odpowiedzi na tetracykliny (TRE) do regionu kontrolnego genu p53, aby uzyskać zależną od tetracyklin regulację ekspresji tego genu. Z powodzeniem uzyskano trzy modele zwierzęce p53-TRE. Kolejnym etapem była walidacja modeli przedklinicznych w kontekście różnych nowotworów złośliwych, w tym skóry, sutka i trzustki. Łącznie wyniki projektu ONCOSWITCH dostarczą branży farmaceutycznej bezcennych narzędzi do badań przesiewowych nowych leków. W ciągu ostatnich lat poczyniono postępy naukowe w kierunku celowanych terapii przeciwnowotworowych, lecz wiele chorób nowotworowych pozostaje nieuleczalnych. Modele przedkliniczne projektu ONCOSWITCH otworzą nowe drogi do odkrywania leków przeciwnowotworowych.
