La maladie de Parkinson: des indices à partir du développement
Le développement des neurones dépend ainsi de la fonction de certains gènes. Certains encodent les facteurs de transcription nécessaires pour le développement des neurones dopaminergiques du mésencéphale, et sont aussi importants pour la maintenance du système nerveux adulte. La perte des neurones dopaminergiques est la cause des principaux symptômes de la maladie de Parkinson, aussi les scientifiques du projet DDPDGENES (Identification of genes important for human midbrain dopamine neuron development and Parkinson's disease), financé par l'UE, ont supposé que la maladie pourrait découler d'une dérégulation de l'expression des gènes impliqués dans le développement des neurones dopaminergiques. Ils ont donc analysé les gènes des neurones dopaminergiques du mésencéphale ainsi que les voies régulées différemment en cas de maladie de Parkinson. Les chercheurs ont trouvé cinq types moléculaires différents de neurones dopaminergiques du mésencéphale, à partir de deux types embryonnaires, chez la souris et chez l'homme. Ils ont constaté que le développement du mésencéphale était largement conservé entre les deux espèces, malgré des différences dans de principaux facteurs de transcription. Lors d'une autre partie du projet, les scientifiques ont utilisé des cellules souches pluripotentes induites pour générer des neurones dopaminergiques en vue de les transplanter sur un modèle de la maladie. L'analyse moléculaire de ces neurones a montré une grande hétérogénéité et la nécessité d'améliorer les protocoles de différenciation. Dans cette optique, les scientifiques ont découvert les inhibiteurs sélectifs LSD1 et HDAC, qui agissent in vitro comme de puissants modulateurs de la différenciation des neurones dopaminergiques. Ils ont aussi développé un outil informatique pour évaluer la composition et la qualité des neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches, qui devrait servir pour l'assurance qualité lors de futurs tests cliniques de transplantation de cellules. Les résultats de DDPDGENES élargissent la compréhension du développement du mésencéphale, et posent les bases de greffes de neurones dopaminergiques pour soigner la maladie de Parkinson.
Mots‑clés
Maladie de Parkinson, gènes du développement, neurones dopaminergiques du mésencéphale, DDPDGENES, LSD1, inhibiteur HDAC
