Kardiotoxizität im Zusammenhang mit Brustkrebstherapien
Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Dox/Trz-Kombination Herz-Vorläuferzellen (CPCs) schädigt, die Homöostase des Herzgewebes stört und damit Kardiotoxizität verursacht. Als Stresssensor in den mit Dox behandelten Herzgewebezellen fungiert das zelluläre Protein NPM (nucleolar protein nucleophosmin). MicroRNA (miRNA) sind kurze, nicht-kodierende RNA, die viele zelluläre Prozesse regulieren. Die Aktivierung von miRNA-146a steht offenbar in Zusammenhang mit der Dox/Trz-assoziierten Kardiotoxizität. Das EU-finanzierte Projekt NUMIRDT (Nucleolar-dependent secretion of microRNA in a model of doxorubicin and trastuzumab cardiomyopathy) vermutete nun, dass die Dox/Trz-Kombination die Sekretion spezifischer miRNAs durch CPCs induziert, was zur aktiven Freisetzung von NPM im extrazellulären Raum führt. Das wichtigste Ergebnis des Projekts war ein Mausmodell für das klinische Standardprotokoll einer Dox/Trz-Therapie und die pathologischen Effekte, die diese auf die Herzfunktion hat. Die In-vivo- und In-vitro-Ergebnisse zeigen zusammen mit Daten aus anderen Studien, dass CPC eine wichtige Zielpopulation für die Dox/Trz-Kardiotoxizität darstellen. In-vitro-Daten ergaben, dass CPCs auf Dox/Trz ansprechen und dass diese Medikamente die mit der beschleunigten Sekretion von NPM assoziierte frühe Stressantwort induzieren. Damit wurde erstmals die wichtige Rolle von NPMs bei Transport und Aufnahme von miRNAs wissenschaftlich belegt. Insgesamt enthüllt das Projekt NPM als neues Signalmolekül, das den miRNA-Transport als Reaktion auf verschiedene Stressfaktoren vermitteln kann. Wichtig ist vor allem die Entdeckung neuer molekularer Mechanismen der Dox/Trz-induzierten Kardiotoxizität, um herkömmliche Therapieansätze zu verbessern und neue Therapien zu beschleunigen.
Schlüsselbegriffe
Brustkrebs, Kardiotoxizität, Doxorubicin, Trastuzumab, Nukleolarprotein Nucleophosmin, NUMIRDT
