Die Genexpression bei der Entwicklung: das Timing zählt
Im Zuge der Entwicklung ist für die räumliche und zeitliche Koordinierung der Genexpression eine Zellspezifizierung und -differenzierung erforderlich. Diese wird durch eine genaue Interaktion zwischen intrazellulären Signalen und Genregulierungsnetzen vereinfacht. Es wurden verschiedene regulatorische Motive auf zellulärer Ebene identifiziert, welche die Genexpression vorantreiben und es wurde ein erstes Verständnis darüber erreicht, inwiefern Morphogene die räumliche Regulation von Zellen in Gewebe bestimmen. Über den zeitlichen Ablauf und die Koordinierung der Genexpression in Zellpopulationen ist allerdings nur wenig bekannt. Um dies zu adressieren, machten sich die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts CELLCOORDINATION (Temporal coordination of gene expression during development) daran, die Zelldynamik und -koordinierung im Verlauf der Differenzierung und Entwicklung zu verstehen. Es wurden embryonale Stammzellen (Embryonic Stem Cells, ESC) angewandt, um in vitro die Stammzellendifferenzierung in Mesendoderm (ME)-/Primitivstreifen (PS)-ähnliche Zellen zu untersuchen. Eine Liveabbildung von embryonalen Stammzellen, die in vitro in Richtung einer Primitivstreifen-ähnlichen Entwicklung differenzierten, legte eine erstaunliche Ähnlichkeit zwischen dem Verhalten dieser Zellen und dem Primitivstreifen im Embryo während der Gastrulation offen. Eine eingehendere molekulare Analyse enthüllte, dass die Motilität von Primitivstreifen-ähnlichen Zellen mit einer transienten Expression des Transkriptionsfaktors Brachyury assoziiert war und durch den Wnt/beta-Catenin-Signalweg vorangetrieben wurde. Einblicke in die Differenzierungsentscheidung von embryonalen Stammzellen in Kultur legten eine inhärente Neigung zum anterioren Neuroectoderm offen, während ihre Fähigkeit zur Mesodermgenerierung mit der Zeit anstieg. Eine quantitative Analyse der transkriptionalen Dynamik, welche die beiden Entwicklungsrichtungen untermauerte, enthüllte einen wechselseitigen Repressionskreislauf, der von Fgf/MAPK-Signalen gesteuert wird. Es wird vermutet, dass dieser die Proportionen von Zellen mit spezifischen Entwicklungen ausgleicht. Ein weiterer Bestandteil des Projekts beinhaltete eine wissenschaftliche Untersuchung der Teilungs- und Differenzierungsdynamik von pankreatischen Progenitorzellen. Die Resultate legten nahe, dass die zeitliche Abstimmung während des Zellzyklus für die Einschaltung der endokrinen Differenzierung den Progenitorteilungsmodus bestimmte. Insgesamt gesehen boten die Projektergebnisse bis dato unerreichte Einblicke in die im Laufe der Zeit eintretenden molekularen Ereignisse, welche während der Entwicklung für die Zellspezifizierung verantwortlich sind. Ferner verdeutlichte die zeitliche Natur der Genexpressionsregulierung die gesteuerte, jedoch empfindliche Natur der Entwicklung.
Schlüsselbegriffe
Entwicklung, CELLCOORDINATION, ES-Zellen, Primitivstreifen, Wnt/beta-Catenin-Signalweg
