Hora de reconsiderar el tratamiento antiangiogénico del cáncer
El carcinoma de células renales (CCR) es el tipo de cáncer de riñón más común y su incidencia ha aumentado de manera significativa en los últimos años. El CCR metastásico presenta un mal pronóstico debido a la aparición de resistencia a la quimioterapia convencional y a la presencia de un patrón de vascularización muy marcado. Es más, el CCR constituye un paradigma para el tratamiento antiangiogénico; sin embargo, esta estrategia terapéutica favorece a menudo la recidiva del tumor e incluso el desarrollo de nuevos nichos metastásicos. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea VELYMPH (Investigation of VEGF-C involvement in acquired metastatic properties of renal cell carcinoma following anti-angiogenesis treatments) trabajaron bajo la hipótesis de que la terapia antiangiogénica podría favorecer la propagación de las células tumorales a través del sistema linfático, provocando así la metástasis. Por tanto, estos se propusieron estudiar la relación entre el tratamiento antiangiogénico y el factor de crecimiento vascular endotelial C (VEGF-C), una proteína de señalización angiogénica de las células endoteliales vasculares y linfáticas. El mecanismo de acción del sunitinib El trabajo del equipo de VELYMPH se centró en el sunitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de diferentes receptores VEGF y un fármaco antiangiogénico de referencia empleado en el tratamiento de pacientes con CCR. Los investigadores emplearon un modelo murino para el CCR y demostraron que el sunitinib inducía estrés que, a su vez, conducía a una mayor expresión del VEGF-C en los tumores tratados. Curiosamente, estos niveles elevados de VEGF-C estaban correlacionados con una menor supervivencia y una mayor tasa de metástasis. Los mecanismos subyacentes a esta asociación incluían una estimulación de la transcripción del gen vegfc y un aumento de la vida media del ARNm del VEGF-C. En última instancia, estos procesos inducían el desarrollo de vasos linfáticos, favoreciendo así la metástasis tumoral. «Los receptores empleados como dianas farmacológicas en los tratamientos antiangiogénicos actuales también se expresan en células tumorales que, irrevocablemente, se adaptan a la presión selectiva ejercida por los fármacos», explica el Dr. Pages. «Es más, tras la finalización del tratamiento, se produce la recidiva de los tumores como resultado de la plasticidad genómica exhibida por las células tumorales». «Nuestro objetivo era demostrar que este mecanismo también tenía lugar en pacientes tratados con sunitinib», afirma el Dr. Pages. Para tal fin, los investigadores colaboraron con diferentes hospitales para obtener muestras de pacientes con CCR tratados con sunitinib en un contexto neoadyuvante. El análisis de estas muestras retrospectivas junto con células primarias de tumores extirpados quirúrgicamente reveló un aumento en la formación de vasos linfáticos y la invasión de nódulos linfáticos. La nueva generación de fármacos antiangiogénicos El desarrollo de vasos linfáticos dependiente de VEGF-C en el CCR demostró claramente la capacidad de las células tumorales para evadir el tratamiento antiangiogénico y puso de manifiesto la necesidad de desarrollar una nueva estrategia terapéutica. Los datos de VELYMPH indican inequívocamente que la combinación de un tratamiento antiangiogénico con una estrategia anti-VEGF-C podría mejorar las posibilidades de supervivencia a largo plazo de pacientes con CCR metastásico. «Es muy importante que nuestros resultados sean difundidos a fin de advertir a los profesionales médicos de que los tratamientos antiangiogénicos no deben ser empleados en un contexto neoadyuvante», resaltan los investigadores de VELYMPH. En conjunto, las actividades del proyecto VELYMPH demostraron que, aunque el sunitinib y la radioterapia han cambiado drásticamente el cuidado de pacientes con CCR, su eficacia podría ser mejorada empleando terapias dirigidas que actúan de manera específica contra moléculas clave relacionadas con el desarrollo de la red linfática. En este sentido, el VEGF-C no solo constituye una diana terapéutica prometedora, sino también un marcador predictivo del mecanismo de los tumores para evadir las terapias antiangiogénicas. La optimización de las estrategias de tratamiento del CCR y otros tipos de tumores conducirá a mejores resultados clínicos y reducirá los costes sanitarios.
Palabras clave
Tratamiento antiangiogénico, carcinoma de células renales, VELYMPH, VEGFC, sunitinib