Cząsteczki odpowiedzialne za oporność na leczenie raka wątroby
Obecne metody leczenia HCC są ograniczone i w większości nieskuteczne, głównie z powodu chemiooporności. Naukowcy uczestniczący w projekcie VEROMIRNA (miR-483-3p and drug resistance in hepatocarcinoma) zbadali microRNA-483-3p (miR-483-3p) – dobrze znany gen powodujący raka wątroby, w celu znalezienia alternatywnych metod terapii, które rozwiążą problem oporności na leki. Wpływ miR-483-3p wynika z docelowego genu BBC3/PUMA – genu proapoptotycznego, którego ekspresja jest często zmniejszana w przypadku nowotworów. Naukowcy oparli swoje badania na założeniu, że niektóre chemioterapeutyki mogą obniżyć ekspresję miR tego genu. Wyniki projektu VEROMIRNA pokazały, że ekspresja genu miR-483-3p jest regulowana przez dostępność glukozy za pośrednictwem enzymu (O-GlcNAc transferazy, OGT), który stabilizuje czynniki aktywujące miR-483-3p w zależności od obecności metabolitu glukozy. Ponadto inhibitor glikolizy, 2-dezoksy-D-glukoza (2-DG), zmniejszył ekspresję genu miR-483-3p w liniach komórkowych HCC. Jednakże dane in vivo wykazały, że inhibitor glikolizy nie był w stanie wzmocnić działania chemioterapeutyku 5-fluorouracylu, ponieważ wszystkie utworzone guzy wykazały zwiększoną ekspresję genu miR-483-3p. Te odkrycia potwierdzają przypuszczenie, iż selektywne naciski prowadzą do ekspansji opornych klonów o większym stopniu ekspresji genu miR-483-3p. Ponadto naukowcy zbadali komórki HCC o wysokiej dostępności glukozy, ekspresję BBC3/PUMA i stałą aktywację genu miR-145-5p (znanego supresora nowotworowego). Wyniki potwierdziły duży wybór klonów opornych na apoptozę poprzez zwiększanie stopnia ekspresji miR-483-3p. Możliwość wykorzystania i przełożenia wyników na praktykę kliniczną jest obiecująca. Naukowcy stwierdzili, że terapię miR-145-5p należy stosować równolegle z jednoczesnym hamowaniem ekspresji miR-483-3p. Badania dotyczące dostępności glukozy sugerują, że jako środek zapobiegawczy należy stosować 2-DG w przypadku marskości wątroby bez guza. Po zakończeniu projektu dwóch naukowców uczestniczących w VEROMIRNA razem z dziewięcioma naukowcami z innych instytutów pracuje nad stworzeniem niezależnego laboratorium. Dzięki projektowi zapoczątkowano również owocną współpracę z kilkoma laboratoriami na Uniwersytecie w Chieti.
Słowa kluczowe
Oporność, rak wątrobowokomórkowy, VEROMIRNA, miR-483-3p, glukoza