Badanie numeryczne oddziaływań molekularnych w mózgu
Układy monoaminergiczne (MS) są sieciami neuronów wykorzystującymi MN w celu regulacji ważnych procesów poznawczych. Neuroprzekaźniki monoaminowe to z kolei neuromodulatory zawierające grupę aminową i wywodzące się z aminokwasów aromatycznych, takich jak fenyloalanina, tyrozyna i tryptofan, a także z hormonów tarczycy. Układy monoaminergiczne w mózgu odpowiadają za etiologię szeregu chorób neurodegeneracyjnych. Naukowcy uczestniczący w finansowanej ze środków unijnych inicjatywie COMPBAND (Computational studies of the biogenic amines of the brain for targeting neurological diseases) skoncentrowali się na dwóch aspektach MS. Pierwszym z nich był enzym znany pod nazwą monoaminooksydazy (MAO), który reguluje poziom amin w obszarze synaptycznym. Drugi to receptor histaminowy H2, który wiąże biogenną aminę – histaminę – jako swój podstawowy endogenny ligand. Przeprowadzone w ramach projektu badania pomogły wyjaśnić precyzyjny mechanizm molekularny leżący u podstaw aktywności katalitycznej MAO i dowiodły skuteczności nowo opracowanego dwuetapowego mechanizmu przenoszenia wykorzystującego wodorki. W ujęciu szczegółowym wykazano, że oba izoenzymy MAO – A i B – działają w oparciu o ten sam mechanizm wodorkowy. Odkrycie to ma szczególne znaczenie dla opracowywania nowych cząsteczek docelowych w funkcji inhibitorów monoaminooksydazy. Izoenzymy MAO A i B wykazują skrajnie różne powinowactwo względem podłoża i inną wrażliwość na działanie inhibitorów. Inhibitory MAO A mogą zwiększać stężenie serotoniny, co sprawia, że są pomocne w leczeniu depresji. Z kolei inhibitory MAO B redukują degradację dopaminy i zwiększają kontrolę nad funkcjami motorycznymi u pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona. Tym samym zdobyta dzięki projektowi wiedza może być cennym wsparciem w procesie racjonalnej modyfikacji monoaminooksydazy, dostarczając wskazówek umożliwiających projektowanie silniejszych i bardziej selektywnych inhibitorów MAO. Uczestnicy projektu przeprowadzili badanie doświadczalne i numeryczne, monitorując skutki deuteracji powinowactwa receptora histaminowego H2 względem jednego antagonisty i trzech agonistów. Wywołane deuteracją zmiany w obrębie długości i siły wiązań wodorowych nie wpłynęły w znaczący sposób na wiązanie z antagonistą, natomiast zmieniły powinowactwo wszystkich agonistów. Badanie numeryczne obejmowało budowę modelu homologicznego receptora H2 oraz modelowanie kwantowo-chemiczne energii swobodnej wiązań z empirycznym kwantowaniem ruchu protonów. Przewidywany ogół wiązań histaminy i jej poddanego deuteracji analogu wykazał zgodność z wartościami liczbowymi uzyskanymi w drodze doświadczeń. Podsumowując, przeprowadzona w ramach projektu analiza może posłużyć do opracowywania strategii zapobiegania neurodegeneracji oraz jej leczenia. W szczególności wesprze ona budowę całościowego kinetycznego modelu molekularnego procesu neurodegeneracji.
Słowa kluczowe
Układy monoaminergiczne, choroba neurodegeneracyjna, COMPBAND, monoaminooksydaza, receptor histaminowy H2
