Neue Medikamente gegen Diabetes
Die erhöhten Blutzuckerwerte bei Diabetes verursachen eine Dysfunktion des vaskulären Endothels, was zu makrovaskulären und mikrovaskulären Komplikationen führt. Hauptgründe für diese Komplikationen sind oxidativer Stress und Entzündung. Daher könnten therapeutische Ansätze gegen die reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS), die in der Vaskulatur von Diabetespatienten erzeugt wurden, dazu beitragen, diese Komplikationen zu lindern. Wissenschaftler des EU-finanzierten H2S IN DIABETES-Projekts (Preclinical efficacy testing of hydrogen sulfide donors against diabetic complications) untersuchten den Nutzen pharmakologisch aktiver Verbindungen als Inhibitoren der mitochondrialen Superoxidproduktion in mikrovaskulären Endothelzellen, die einer erhöhten extrazellulären Glukose ausgesetzt waren. Sie entdeckten, dass Schwefelwasserstoff die Hyperglykämie-induzierte mitochondriale ROS-Produktion in Endothelzellen reduzieren und eine diabetische Gefäßdysfunktion der Aorta verhindern kann. Allerdings hat Schwefelwasserstoff eine kurze in vivo Halbwertszeit und es ist schwierig, seine schützende Wirkung gegen langfristige diabetische Komplikationen zu testen. Da sich die vorliegende Form von anorganischen Schwefelwasserstoffspendern für den klinischen Gebrauch nicht eignet, haben die Wissenschaftler neuartige Arzneimittel mit langsamer Freisetzung entwickelt, die eine konstante Schwefelwasserstofffreisetzungsrate über mehrere Tage aufweisen. Sie haben auch eine mitochondriale Targeting-Gruppe integriert, um eine spezifische Abgabe an die Mitochondrien, in denen primär ROS produziert werden, zu erleichtern. Diese neuartigen Verbindungen waren gegen die mitochondriale ROS-Produktion bei Konzentrationen wirksam, die mehr als 1 000-fach niedriger waren als Natriumsulfid. Wichtig ist, dass diese Medikamente das mitochondriale Membranpotential normalisierten, die metabolische Dysfunktion verbessertenund einen positiven Effekt auf die zelluläre Bioenergetik in hyperglykämischen Endothelzellen ausübten. Diese Verbesserungen waren mit einer Zunahme der Aktivität des Atmungskomplexes verbunden und wiesen darauf hin, dass die Sulfid-Supplementierung mit dem Elektronentransport in der Atmungskette zusammenhängt. Insgesamt unterstreicht der Wirkmechanismus von Schwefelwasserstoff gegenüber mitochondrialen ROS seine Anwendbarkeit zur Bekämpfung von Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes beim Menschen. Die vom Konsortium durchgeführten toxikologischen Studien bestätigten die regulierte Freisetzung von Schwefelwasserstoff und die Verträglichkeit der Arzneimittel und validierten ihre zukünftige Verwendung als klinische Arzneimittel für Diabetes.
Schlüsselbegriffe
Arzneimittel, Diabetes, reaktive Sauerstoffspezies, H2S IN DIABETES, Schwefelwasserstoff