Die Wiederherstellung der Antitumor-Immunität von T-Zellen
Krebszellen verwenden eine Vielzahl von Mechanismen, um die Immunüberwachung, wie etwa die Sekretion von immunsuppressiven Faktoren und die Rekrutierung von zusätzlichen suppressiven Zelltypen, zu umgehen. Unter den vielen Immunzelltypen zeichnen sich CD8+-T-Zellen als kritische Mediatoren von Antitumor-Immunität aus. Funktionell unterdrückte CD8+-T-Zellen verbleiben oft in der Tumor-Mikroumgebung und das Projekt ANTITUMOR IMMUNITY erforschte neue Schlüsselakteure bei der Unterdrückung der Antitumor-Immunität von T-Zellen. Die Forscher untersuchten systematisch die Moleküle, die an dysfunktionalen Antitumor-T-Zellreaktionen beteiligt sind, und erforschten Kandidatenziele für die Entwicklung immunmodulatorischer Therapien. Sie etablierten skalierbare experimentelle In-vivo-Systeme für das Screening und die Bewertung von Genen, die an der Unterdrückung von Antitumor-T-Zellreaktionen beteiligt sind. Dabei verwendeten sie das Modell einer akuten myeloischen Leukämie (AML) sowie ein Model des Pankreas-Duktus-Adenokarzinoms (PDAC). Um die an der Suppression beteiligten Schlüsselgene zu identifizieren, erzeugten sie T-Zell-fokussierte Bibliotheken mit Kandidaten von kurzer Haarnadel-RNA (short hairpin RNA, shRNA) und untersuchten sie in gemultiplexten in vivo-RNAi-Screenings. Die Etablierung einer neuartigen Pipeline für die Bioinformatik-Analyse ermöglichte die Identifizierung von neuen Modulatoren von T-Zellreaktionen – zusätzlich zu bereits bekannten Modulatoren von T-Zellreaktionen. Darüber hinaus ermöglichte das Dual-Setup des Protokolls die Entdeckung von gemeinsamen und tumorspezifischen Mediatoren von T-Zell-Dysfunktion. Mit ihrer robusten Screening-Plattform entwickelt ANTITUMOR IMMUNITY derzeit die Multifunktion von Genen im Kontext der Antitumor-Immunität von T-Zellen weiter. Gene, die an der funktionellen Suppression von CD8+-T-Zellen beteiligt sind, können auf ihre Eignung als Wirkstoffziele hin untersucht werden.
Schlüsselbegriffe
T-Zell-Antitumor-Immunität, CD8+-T-Zellen, ANTITUMOR IMMUNITY, Screening, Wirkstoffziele, in vivo-RNAi, gemultiplexte genetische Screenings
