Verbesserte statistische Methodik für Studien mit kleinen Populationsgruppen

Mehr als 30 Millionen Unionsbürger leiden unter seltenen Erkrankungen, von denen unter 10 000 Menschen weniger als fünf Personen betroffen sind. Das Projekt IDeAl adressiert die Einschränkungen konventioneller statistischer Methoden in Bezug auf die Bewertung neuer Therapien für klinische Studien.

Gesundheit

Von 2000 bis 2010 wurden alleine in Europa mehr als 60 Orphan-Arzneimittel zugelassen, die überwiegend auf Studien mit einem Umfang von weniger als 50 Stichproben basierten. Die ethischen Einschränkungen und die Altersvariabilität in pädiatrischen klinischen Studien setzen dem Stichprobenumfang ebenso Grenzen wie Studien zu personalisierter Medizin, bei denen Maßnahmen zur Anpassung von Therapien an individuelle Patienten die Teilnehmeranzahl wesentlich senken. Die statistische Methodik ist gemeinhin für die Validierung der Ergebnisse von klinischen Studien und zur Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit neuer Therapien anerkannt. Die meisten statistischen Methoden sind allerdings für große Populationsstudien geeignet, in denen Annahmen zur Validität der Methoden üblicherweise über eine Erhöhung der Stichprobengröße gehandhabt werden. In Studien mit kleinen Gruppen, in denen die Seltenheit der Erkrankung oder die spärliche geographische Verteilung der Patienten die Rekrutierungszahlen für klinische Studien einschränkt, ist dies jedoch nicht möglich. Längere Rekrutierungszeiten können wiederum zu einer geringeren Motivation von Patienten und Ärzten führen. Infolgedessen wird bei der Anwendung der statistischen Methodik oftmals die Behandlungswirkung übersehen, da sich lediglich große Auswirkungen beobachten lassen. Die Anwendung von Standard-Ansätzen klinischer Studien auf kleine Populationen wird immer stärker hinterfragt und kritisiert. Es gibt einen dringenden Bedarf für die Anpassung von innovativen Methodiken auf die Einrichtung von Studien mit kleinen Populationsstichprobengruppen. Um dies zu adressieren, schlugen die EU-finanzierten Wissenschaftler des Projekts IDeAl eine Verfeinerung der statistischen Methodik vor, damit eine Anwendung in Studien mit kleinen Populationsgruppen erreicht werden könne, die beispielsweise bei der Prüfung innovativer Therapien für seltene Erkrankungen einsetzbar ist. Die Mängel bestehender Methoden adressieren Laut der Richtlinien der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicine Agency) sollen klinische Studien auf Grundlage einer Nutzen-Risiko-Bewertung gestaltet werden und vermieden werden, falls Erkenntnisse aus ähnlichen großen Populationsstudien übertragbar sind. „Falls Informationen über die Dosisreaktion in größeren Populationen, etwa bei Erwachsenen, vorliegen, würde die Extrapolation kleinere klinische Studien in der pädiatrischen Population ermöglichen“, erklärt Projektkoordinator Prof. Hilgers. Bei der Anwendung auf Studien mit kleiner Populationsgröße gibt die konventionelle statistische Methodik weniger Anlass zur Zuversicht. Ferner lässt sich die Heterogenität des Patienten-Outcomes oder die eingeschränkte Wiederholbarkeit klinischer Studien nicht adäquat adressieren. Zur Umgehung dieser Probleme entwickelten die IDeAl-Forscher Methoden zur Anpassung des Signifikanzniveaus und zur Ermöglichung einer bestätigenden Entscheidungsfindung in klinischen Studien mit kleinen Populationen. Darüber hinaus wurde eine Methodik für die Auswahl des Best-Practice-Randomisierungsverfahrens entwickelt, eine wichtige Technik, die bei klinischen Studien eingesetzt wird, um Beeinflussung zu verhindern. Zu weiteren Erfolgen zählten Modellierungsansätze für die Ergebnisanalyse bei Studien, Methoden für die Darlegung individueller Reaktionen sowie die Identifizierung von Biomarkern und prognostischer Ergebnisse in Studien mit kleiner Stichprobengröße. Klinische Vorteile Die geringe Aanzahl an Patienten, die sich an Studien zu seltenen Erkrankungen beteiligen kann, hat zur Folge, dass alternative Ansätze gefragt sind, mit denen weitere Informationen zu Patienten gewonnen werden können oder mit denen sich diese Informationen wiederholt messen lassen. „Klinische Studien in kleinen Populationsgruppen ließen sich effizienter gestalten, damit Therapien für seltene Erkrankungen zugelassen werden können“, führt Prof. Hilgers weiter aus. Methodische Fortschritte werden zweifelsohne bei der Gestaltung und Analyse klinischer Versuche behilflich sein, um kosteneffektivere und zuverlässiger Studien zu ermöglichen. „Bedeutsamerweise werden die Tools, Softwarepakete und 33 Empfehlungen, die im Rahmen des IDeAl-Projekts erstellt worden sind, die klinische Forschung in Bezug auf seltene Erkrankungen unterstützen und den Weg für medizinische und pharmazeutische Fortschritte ebnen“, prognostiziert Prof. Hilgers. Es verwundert nicht, dass das Projekt das weltweite Interesse von Patienten-Interessenverbänden und Konsortien für seltene Erkrankungen sowie von regulatorischen Stellen auf sich gezogen hat, bei denen mehr als 1 000 neue Therapien auf die Zulassung warten.

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Statistische Methodik, klinische Studie, seltene Erkrankung, Orphan-Arzneimittel, IDeAl, Beweislage, Randomisierung, Extrapolation, adaptives Design, Pharmakogenetik, optimales Design, Simulation, genetische Marker, Entscheidungstheorie, Biomarker

Integrated DEsign and AnaLysis of small population group trials

Verbesserte statistische Methodik für Studien mit kleinen Populationsgruppen

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