Gestörter intrazellulärer Transport löst Alzheimer-Krankheit aus
Alzheimer-Krankheit wird durch eine anomale Ansammlung von Beta-Amyloid (A β) an neuronalen Synapsen gekennzeichnet, was zu Dysfunktion führt und die Bildung neuer Synapsen erschwert. Dies führt zu Gedächtnisverlust bei Patienten, die an der Krankheit leiden. In gesunden Gehirnen ist Aβ als ein Produkt des neuronalen Metabolismus vorhanden, was darauf hinweist, dass es eine physiologische Funktion besitzt. Es wird durch proteolytische Verarbeitung des Amyloidvorläuferproteins (APP) durch Enzyme abgeleitet, die als Sekretasen bekannt sind, und wird entweder in Endosomen in der Nähe von Synapsen ausgeschieden oder zurückgehalten. Angesichts der Tatsache, dass sich die zeitliche und subzelluläre Lokalisation von APP von seinen proteolytischen Sekretasen unterscheidet, bestimm intrazellulärer Trafficking von APP den Abbau. Neue Beweise legen nahe, dass eine Aβ-Akkumulation mit beeinträchtigtem intrazellulärem Transport verbunden ist, mit Zellen, die nicht in der Lage sind, Aβ durch Lysosomen zu löschen. Es bleibt jedoch unbekannt, wie die komplexe Geometrie, Polarität und Alterung von Neuronen den APP-Transport beeinflussen können. Das EU-geförderte Projekt TRAFFICINAD untersuchte den Mechanismus, der dem neuronalen intrazellulären Transport zugrunde liegt und wie diese Aβ-Akkumulation verursacht, die zu Alzheimer führt. Angesichts der Tatsache, dass die Alterung die Fähigkeit verringert, Lernen und Gedächtnis aufrechtzuerhalten, und mit der Entwicklung von Alzheimer verbunden ist, untersuchten die Wissenschaftler, wie sich der intrazelluläre Transport mit dem Alter verändert. Die Forscher konzentrierten sich auf die Rolle von zwei Risikofaktoren für Alzheimer im späten Alter - Bin1 und CD2AP - in der endozytischen Lokalisierung von APP und der beta-Sekretase. Sie stellten fest, dass der Verlust der Funktion von einem dieser zwei Faktoren die Aβ- Generation in Dendriten oder Axonen beeinflusst. Sowohl Bin1 als auch CD2AP waren in Endosomen lokalisiert, funktionierten jedoch durch getrennte Mechanismen, wobei letztere APP-Einordnung in späte Endosomen beeinflusste. Zusammengefasst führten diese Beobachtungen dazu, Bin1 und CD2AP als Regulatoren der intrazellulären Transportwege zu etablieren, die für die Verarbeitung von APP relevant sind. Die TRAFFICINAD-Studie hat gezeigt, wie wichtig es ist, die zellulären Mechanismen des neuronalen intrazellulären Transports zu definieren, um spät auftretende Alzheimer-Krankheit zu verstehen.
Schlüsselbegriffe
Alzheimer - Krankheit, TRAFFICINAD, Beta-Amyloid, Bin1, CD2AP
