Calcul informatique des interactions moléculaires du cerveau
Les systèmes monoaminergiques (MS) sont des réseaux de neurones utilisant les neurotransmetteurs monoamines pour réguler des processus cognitifs importants. Les monoamines sont des neuromodulateurs qui contiennent un groupe éthylamine et dérivent d’acides aminés aromatiques comme la phénylalanine, la tyrosine, le tryptophane ou des hormones thyroïdiennes (thyronamines). Les systèmes monoaminergiques du cerveau sont impliqués dans l'étiologie de plusieurs maladies neurodégénératives. Le projet COMPBAND (Computational studies of the biogenic amines of the brain for targeting neurological diseases) financé par l'UE, a axé ses travaux sur deux systèmes monoaminergiques particuliers. Le premier système comprend les enzymes monoamines oxydases (MAO) qui régulent la concentration d’amines dans la région synaptique. Le second système utilise le récepteur de l'histamine H2 qui se lie à une amine biogène comme l'histamine et constitue son ligand endogène primaire. Les recherches du projet ont permis d'élucider le mécanisme moléculaire exact à l’origine de l'activité catalytique des MAO et démontré la faisabilité d’un mécanisme nouvellement proposé par les chercheurs de transfert hybride en deux étapes. Elles ont surtout démontré que les deux isoformes MAO A et B utilisaient le même mécanisme hybride. Ce résultat est d’importance en termes de développement de nouvelles molécules inhibitrices des MAO. Les isoformes MAO A et B possèdent des propriétés d’affinité envers leurs substrats et de sensibilité aux inhibiteurs très différentes. Les inhibiteurs de la MAO A permettent d'augmenter la concentration de sérotonine, ce qui les rend utiles pour le traitement de la dépression. Les inhibiteurs de la MAO B réduisent le catabolisme de la dopamine et améliorent le contrôle moteur des patients atteints de la maladie de Parkinson. Les connaissances obtenues par les partenaires du projet pourront ainsi être exploitées pour la conception plus rationnelle et efficace de nouveaux inhibiteurs de monoamines oxydases. Les membres du projet ont également mené une étude expérimentale et informatique sur les effets de la deutération sur l’affinité de liaison du récepteur H2 de l'histamine pour un antagoniste et trois agonistes. Le changement de longueur et de force de la liaison hydrogène induits par la deutération n'affectent pas de façon significative la liaison de l’antagoniste mais les paramètres d’affinités de tous les agonistes sont eux modifiés. Ces calculs informatiques ont demandé la construction d'un modèle d'homologie du récepteur H2 et la modélisation chimique quantique des énergies de liaison libres avec quantification empirique des mouvements du proton. Les valeurs de liaison de l'histamine et de son analogue deutéré se sont révélées en accord avec les valeurs obtenues par l’expérience. Ainsi, l'analyse du projet pourra être appliquée dans le développement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement de la neurodégénérescence. Elle permettra en particulier la construction d'un modèle moléculaire cinétique global de la neurodégénérescence.
Mots‑clés
Systèmes monoaminergiques, maladies neurodégénératives, COMPBAND, monoamine oxydase, récepteur de l'histamine H2