„Model utraty słuchu w probówce” na potrzeby testowania nowych sposobów leczenia
Ucho wewnętrzne jest niezwykle wrażliwe i może ulec uszkodzeniu funkcjonalnemu na skutek dużego hałasu, toksycznego działania leków, infekcji, a także z powodu zwyrodnień związanych z wiekiem i przyczyn genetycznych. Upośledzenie słuchu – najczęściej występujący u ludzi deficyt czuciowy – jest spowodowane głównie uszkodzeniem lub utratą komórek rzęsatych w ślimaku ucha wewnętrznego (w organie Cortiego), które wysyłają sygnały „dźwiękowe” do mózgu. Naukowcy z zespołu finansowanego ze środków UE projektu OTOSTEM koordynowanego przez prof. Löwenheima w Tübingen, postanowili rozwiązać ten pilny problem medyczny, opracowując nowe leki i terapie komórkowe. „Skupiliśmy się na opracowaniu technologii komórek macierzystych do wytwarzania modeli ludzkiego ucha wewnętrznego”, wyjaśnia zastępca koordynatora projektu, dr Hasan Avci. Zespół projektu OTOSTEM przetestował dwa podejścia terapeutyczne do leczenia utraty słuchu: leczenie polegające na wprowadzaniu komórek macierzystych/progenitorowych ucha do ślimaka oraz terapię opartą na lekach w celu ochrony lub regeneracji komórek rzęsatych. Źródła komórek macierzystych do leczenia utraty słuchu Naukowcy wykorzystali różne źródła komórek macierzystych do pozyskiwania komórek progenitorowych ucha (OPC). Zaliczały się do nich natywne komórki macierzyste z tkanek ucha pobranych od płodów i osób dorosłych oraz zarodkowe lub indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste. Wytworzone komórki OPC musiały spełniać pewne kryteria, takie jak poziom ekspansji in vitro i różnicowanie się w komórki rzęsate, komórki wspomagające lub komórki nerwowe ucha. Zespół projektu OTOSTEM opracował protokoły z morfogenami lub związkami małocząsteczkowymi, które indukują wytwarzanie i określają przeżywalność komórek ucha. Komórki progenitorowe ucha badano pod kątem funkcji biologicznej i braku rakotwórczości w różnych testach ex vivo i in vivo. Poprzez porównanie fenotypu komórek progenitorowych ucha i ekspresji genów partnerzy projektu OTOSTEM zidentyfikowali natywne ludzkie komórki macierzyste jako źródło komórek macierzystych o najwyższym potencjale różnicowania się w komórki ucha. Funkcjonalność wytworzonych typów komórek ucha lub komórek neuronalnych została potwierdzona w doświadczeniach in vitro. Na podstawie monitorowania elektrofizjologicznego wykazano, że przeszczepione komórki przypominają komórki rzęsate ze ślimaka myszy. Ludzkie neuronalne komórki progenitorowe ucha badano w przedklinicznych modelach zwierzęcych neuropatii słuchowej. Udało się przywrócić słuch i utrzymać go przez ponad 30 tygodni po transplantacji bez żadnych działań niepożądanych. Model utraty słuchu w probówce Obecnie nie ma opartego na komórkach testu ilościowego umożliwiającego badanie leków specyficznie toksycznych dla ucha ludzkiego (ototoksyczność), a zatem nawet zatwierdzone leki mogą powodować utratę słuchu. Aby rozwiązać ten problem i ułatwić badania bezpieczeństwa leków, konsorcjum OTOSTEM opracowało testy przesiewowe leków. W tym „modelu utraty słuchu w probówce” wykorzystano komórki progenitorowe ucha pochodzące z indukowanych ludzkich pluripotencjalnych komórek macierzystych. Test komórek ludzkich wykorzystano do przeprowadzenia średnio-przepustowych badań ponad 2000 aktywnych związków farmakologicznych, w tym leków zatwierdzonych przez FDA. Co zaskakujące, stwierdzono, że kilka z tych leków miało działanie ototoksyczne. Konsorcjum OTOSTEM opracowało nowe związki o działaniu otoochronnym i otoregeneracyjnym. Związki otoochronne zapobiegają śmierci komórek rzęsowych ludzkiego ucha. Leki otoregeneracyjne umożliwiają wymianę utraconych komórek rzęsatych. Wyniki projektu OTOSTEM mają olbrzymie znaczenie komercyjne dla niezbadanego w dużej mierze, lecz rozwijającego się rynku leków otoochronnych i otoregeneracyjnych. Biorąc pod uwagę związek upośledzenia słuchu z rozwojem neurologicznym u młodych ludzi i demencją u osób starszych, istnieje pilna potrzeba opracowania klinicznie zwalidowanych terapii. Partnerzy przemysłowi przewidują, że modele opracowane w ramach projektu OTOSTEM mogą zostać wykorzystane w procesie odkrywania leków, aby umożliwić identyfikację nowych i lepszych leków na potrzeby leczenia ubytku słuchu. Jak wyjaśnia dr Avci, „dzięki wsparciu w ramach siódmego programu ramowego znacznie udoskonaliliśmy opracowywanie nowatorskich terapii przeciw utracie słuchu i pragniemy kontynuować nasze działania pod egidą programu H2020”.
Słowa kluczowe
OTOSTEM, słuch, komórka macierzysta, ślimak, ucho wewnętrzne, komórka progenitorowa ucha (OPC)
