Comprendere come i batteri si difendono contro i virus potrebbe aprire la strada a nuove terapie per le infezioni batteriche
I batteri possono difendersi contro le infezioni causati da batteriofagi utilizzando un sistema immunitario adattivo chiamato CRISPR-Cas. Questo sistema immunitario è stato scoperto solo nell’ultimo decennio, ed è presente in circa la metà delle specie batteriche ad oggi conosciute. Il sistema CRISPR-Cas funziona mediante l’inserimento di piccole parti di DNA («spaziatori»), prelevati dal fago infetto, in un punto specifico sul genoma batterico, il cosiddetto locus CRISPR. Poiché un fago che porta la stessa sequenza sarebbe riconosciuto da CRISPR-Cas e distrutto, ciò assicura che il batterio è immune a quel determinato fago attraverso il suo sistema CRISPR-Cas. Ma non si sa molto sulla coevoluzione dei fagi con questo sistema immunitario. «La rapida evoluzione dell’immunità CRISPR-Cas potrebbe essere un problema molto reale per la terapia fagica, quindi comprendere quando si evolve principalmente l’immunità CRISPR-Cas e come i fagi affrontano i CRISPR-Cas è molto utile per sviluppare e ottimizzare terapie fagiche e valutarne i limiti», spiega la Dott.ssa Stineke van Houte, ricercatrice principale del progetto PHAGECOM, sostenuto dall’UE. Una «corsa agli armamenti coevolutiva» Un'area in cui i fagi possono avere conseguenze economiche è quella del settore lattiero-caseario, dove esiste il rischio di infezione dei batteri che producono yogurt. Comprendere ulteriormente le interazioni tra batteri e batteriofagi potrebbe aiutare a sviluppare strategie per combattere le infezioni da fagi nel settore lattiero-caseario e nella progettazione di migliori terapie fagiche per le infezioni batteriche nell’uomo. Ma un esame approfondito ha rivelato una sorpresa, come spiega la Dott.ssa van Houte: «La nostra ipotesi iniziale prevedeva una notevole coevoluzione tra batteri e fagi. Ma il lavoro svolto nell’ambito del progetto ha indicato che i batteri fanno estinguere i fagi nel giro di un paio di giorni dall’inizio dell’infezione e non si coevolvono affatto». Infatti, come spiegato sopra, ogni batterio resistente al CRISPR in una popolazione ha incorporato uno spaziatore diverso nel proprio locus CRISPR. Questo impedisce ai fagi di sviluppare mutazioni che normalmente consentirebbe loro di superare un singolo spaziatore, portando all’estinzione dei fagi. Tuttavia, i geni anti-CRISPR sui genomi fagici possono cambiare la situazione. Infatti, i geni anti-CRISPR codificano piccole proteine che bloccano i sistemi CRISPR-Cas. La ricerca ha dimostrato che i singoli fagi che trasportano gli anti-CRISPR non sono in grado di combattere i CRISPR-Cas, mentre riescono a farlo in aggregazione. Risultati inattesi Queste due scoperte sono stati i principali risultati del progetto. «Il primo risultato era inatteso, poiché, stando alle conoscenze delle interazioni molecolari tra CRISPR-Cas e DNA dei fagi, i ricercatori prevedevano una notevole coevoluzione di batteri e fagi. Il secondo risultato è importante, secondo me, perché ci consente di osservare le conseguenze di anti-CRISPR per i loro fagi e i batteri che infettano», spiega la Dott.ssa van Houte. A parte proteggere contro le infezioni di fagi, i CRISPR-Cas sono anche in grado di proteggere da altri parassiti genetici, come i plasmidi, parti circolari di DNA «egoista» che possono diffondersi tra i batteri. Parte del progetto PHAGECOM esplorava la possibilità di eliminazione di plasmidi da una comunità microbica da parte dei sistemi CRISPR-Cas. Come spiegato dalla Dott.ssa van Houte, questo aspetto non è solo interessante da un punto di vista scientifico, ma potrebbe anche avere importanti applicazioni. Molti dei problemi che affrontiamo attualmente con batteri resistenti ai farmaci sono dovuti alla diffusione di resistenza agli antimicrobici (AMR) attraverso plasmidi che si diffondono tra i batteri. «Se potessimo progettare una strategia per realizzare sistemi CRISPR-Cas in una comunità microbica che porta geni AMR (ad es. nell’intestino di un paziente affetto da infezioni ricorrenti con batteri patogeni), si potrebbe spianare la strada a nuove tecnologie per ridurre i livelli di AMR e quindi consentire la risensibilizzazione agli antibiotici”. I risultati dal progetto aiutano i ricercatori a comprendere le interazioni dei fagi con gli ospiti batterici resistenti ai CRISPR. «È una scoperta importante per varie applicazioni, soprattutto per la terapia fagica: cresce infatti la consapevolezza dell’enorme potere dei fagi nel controllo delle infezioni batteriche, soprattutto laddove gli antibiotici non hanno più alcuna efficacia», afferma la Dott.ssa van Houte.
Parole chiave
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