Comprender cómo se defienden las bacterias frente a los virus podría abrir una nueva vía para encontrar tratamientos nuevos para las infecciones bacterianas
Las bacterias pueden defenderse frente a las infecciones por bacteriófagos gracias a un sistema inmunitario adaptativo llamado CRISPR-Cas. Este sistema inmunitario no se descubrió hasta hace una década y está presente en aproximadamente la mitad de las especies bacterianas que conocemos hasta ahora. El sistema CRISPR-Cas funciona mediante la incorporación de pequeños fragmentos de ADN («espaciadores»), tomados del fago infeccioso, a un lugar específico del genoma bacteriano, el conocido como locus CRISPR. Dado que un fago portador de la misma secuencia es reconocido y destruido por el sistema CRISPR-Cas, esto garantiza que la bacteria pase a ser inmune a dicho fago gracias a su sistema CRISPR-Cas. Sin embargo, no se sabe mucho sobre cómo evolucionan los fagos conjuntamente con este sistema inmunitario. Tal y como explica el investigador principal del proyecto financiado con fondos europeos PHAGECOM, el Dr. Stineke van Houte: «La rápida evolución de la inmunidad del sistema CRISPR-Cas podría constituir un verdadero problema para la terapia con bacteriófagos, por lo que comprender cuándo evoluciona principalmente esta inmunidad CRISPR-Cas y cómo actúan los fagos con el sistema CRISPR-Cas resulta muy valioso para desarrollar y optimizar las terapias con bacteriófagos, así como para evaluar sus limitaciones». Una «carrera armamentística coevolutiva» Un área donde los fagos tienen consecuencias financieras es la industria láctea, donde las bacterias productoras del yogur pueden verse infectadas. Conocer la manera en que ambos reaccionan entre sí podría ayudar a formular estrategias para luchar contra este tipo de infecciones bacterianas en la industria láctea, así como a desarrollar una mejor terapia con bacteriófagos para tratar las infecciones bacterianas en humanos. Un examen más pormenorizado reveló una sorpresa. «Nuestra hipótesis inicial era que observaríamos una amplia evolución conjunta entre las bacterias y los fagos. Sin embargo, los trabajos realizados durante este proyecto mostraron que las bacterias llevan a la desaparición de los fagos en el plazo de dos días tras el inicio de la infección, por lo que no coevolucionan en absoluto», explica el Dr. van Houte. Cada bacteria con resistencia CRISPR de una población incorpora un espaciador diferente en su locus CRISPR, tal y como se ha explicado anteriormente. Esto evita que los fagos desarrollen mutaciones que normalmente les permitirían superar un solo espaciador, dando lugar así a su desaparición. Sin embargo, los genes contra CRISPR del genoma de los fagos pueden cambiar esto. Los genes contra CRISPR codifican pequeñas proteínas que bloquean los sistemas CRISPR-Cas. Los trabajos han demostrado que los fagos portadores de genes contra CRISPR no son capaces de vencer al sistema CRISPR-Cas cuando los fagos actúan de manera independiente, si bien sí pueden lograrlo si trabajan de forma conjunta. Hallazgos inesperados Estos dos descubrimientos fueron los principales hallazgos del proyecto. «El primer hallazgo fue inesperado, dado que basándose en los conocimientos sobre las interacciones moleculares entre el sistema CRISPR-Cas y el ADN de los fagos, los investigadores esperaban observar una amplia evolución conjunta de las bacterias y los fagos. Creo que el segundo hallazgo es importante, ya que ofrece unos primeros datos sobre las consecuencias de los genes contra CRISPR para sus fagos y las bacterias que infectan», explica el Dr. van Houte. Además de proteger frente a las infecciones de bacteriófagos, el sistema CRISPR-Cas también puede proteger frente a otros parásitos genéticos, como los plásmidos, que son pequeños fragmentos circulares de ADN «egoísta» que se puede extender entre las bacterias. Parte del proyecto PHAGECOM evaluó si los sistemas CRISPR-Cas pueden eliminar los plásmidos de una comunidad microbiana. Tal y como explica el Dr. van Houte, esto no solo resulta interesante desde el punto de vista de la ciencia fundamental, sino que podría tener aplicaciones importantes. Muchos de los problemas a los que nos enfrentamos actualmente respecto a las bacterias farmacorresistentes se deben al desarrollo de resistencia antimicrobiana (RAM) a través de los plásmidos que se transfieren de unas bacterias a otras. «Si pudiéramos diseñar una estrategia para suministrar sistemas CRISPR-Cas a una comunidad microbiana portadora de genes RAM (p. ej., en el intestino de un paciente afectado por infecciones recurrentes con bacterias patógenas), esto podría significar un importante paso para descubrir tecnologías nuevas que redujesen los niveles de RAM, lo que permitiría restaurar la sensibilidad a los antibióticos». Los hallazgos del proyecto ayudan a los investigadores a comprender cómo interactúan los fagos con los anfitriones bacterianos con resistencia CRISPR. «Esto es muy importante para diversas aplicaciones, entre las que destaca la terapia con bacteriófagos, ya que cada vez existe un consenso más amplio sobre la idea de que los fagos pueden ofrecer un método extremadamente potente para controlar las infecciones bacterianas, especialmente en los casos en los que los antibióticos hayan dejado de resultar útiles», afirma el Dr. Stineke van Houte.
Palabras clave
PHAGECOM, CRISPR-Cas, fago, bacteriófagos, bacterias, lácteos, evolución conjunta, terapia con bacteriófagos, contra CRISPR, resistencia antimicrobiana