Un promettente trattamento per il tumore al cervello mostra un potenziale d’applicazione per altri tipi di cancro
Sebbene il nostro sistema immunitario sia molto efficace nel rilevare e nel combattere le cellule cancerogene anomale e le infezioni derivate, i tumori hanno sviluppato tattiche evasive, quali la produzione di molecole di segnale per sopprimere le risposte immunitarie. Il progetto BITCAT, sostenuto dalle Azioni Marie Skłodowska-Curie, ha sviluppato una prova di principio per farmaci che superano la soppressione immunitaria, specialmente nei casi di tumori solidi. Il team ha sfruttato la genetica sottostante responsabile della regolazione del sistema immunitario, impiegando recettori immunitari artificiali geneticamente modificati, chiamati recettori dell’antigene chimerico (CAR). «I CAR sono stati introdotti nelle cellule immunitarie, per la maggior parte cellule T, e si sono dimostrati un primo passo promettente verso un trattamento dei tumori solidi, e in particolare del glioblastoma, un tumore maligno», afferma la ricercatrice principale Jana Burkhardt dell’Università McMaster, che ha ospitato la gran parte del progetto. Al momento attuale, tre pubblicazioni sono in fase di preparazione per la revisione paritaria.
Agenti immunoterapeutici
A differenza dei trattamenti oncologici tradizionali, quali la radioterapia e la chemioterapia, i metodi immunoterapeutici promettono di fornire farmaci che bersaglino esclusivamente le molecole associate a un particolare tumore. Sebbene alcuni tumori, come i melanomi, siano riconosciuti più prontamente dal sistema immunitario, altri non lo sono. Il glioblastoma maligno, un tumore del cervello diffuso e dalle conseguenze devastanti, è noto per la sua resistenza a interventi terapeutici tradizionali e innovativi. Uno dei motivi di tale refrattarietà è la mancanza di conoscenze riguardo proteine specifiche del tumore, chiamate antigeni. Gli antigeni possono agire come segnalatori affinché il sistema immunitario riconosca e attacchi, e perciò possono essere bersagliati da farmaci terapeutici. Le cellule comunicano inviando molecole di segnalazione dette ligandi, che vengono lette da altre cellule attraverso recettori appositi, ma il cancro può usare i ligandi per inibire la risposta immunitaria. Ad esempio, l’aumento della produzione del ligando PD-L1 per il recettore PD1 (sulle cellule T) inibisce la risposta immunitaria mediata dalle cellule T. BITCAT si è prefisso l’obiettivo di contrastare tale processo grazie ai CAR, elementi genetici prodotti artificialmente nei ligandi, che introducono segnali di attivazione nelle cellule T aumentando la risposta immunitaria di queste ultime. Sebbene i CAR trovino largo impiego nella pratica clinica, restano alcuni ostacoli al loro impiego per i tumori solidi come il glioblastoma maligno. «Risulta ancora problematico selezionare antigeni adatti per il tumore target, poiché essi devono essere distinguibili dalle cellule sane», spiega Burkhardt. BITCAT ha impiegato dati genetici derivanti da database bioinformatici per identificare una serie di antigeni target sulla superficie delle cellule del glioblastoma maligno. Due ligandi che legano tali antigeni sono stati identificati come adatti allo scopo, e la loro sequenza genetica è stata ingegnerizzata per formare la base della terapia CAR. Le cellule tumorali del glioblastoma sono state esposte a tali cellule CAR T; il risultato è stata un’eliminazione altamente efficace delle cellule tumorali, e un impatto minimo sui tessuti sani. «Abbiamo inoltre confermato l’effetto terapeutico per cellule cancerogene del cancro alle ovaie e al seno: tale risultato suggerisce la presenza di una rilevanza più generale per molecole target o ligandi selezionati», aggiunge Burkhardt.
Verso una terapia oncologica mirata
La terapia CAR è stata applicata a cellule umane trapiantate in modelli animali con un sistema immunitario compromesso. Due gruppi di otto animali portatori di tumore sono stati trattati con cellule CAR T ingegnerizzate con uno dei due ligandi. La sopravvivenza è aumentata del 50 % e del 63 % rispettivamente, in un lasso di tempo di almeno 100 giorni, rispetto al gruppo di controllo a cui è stato somministrato un trattamento con cellule T non modificate, o uno a base di cellule T modificate con una sequenza CAR ma prive delle sequenze del ligando. Circa la metà degli animali sottoposti a trattamento hanno mostrato una remissione quasi totale, un risultato estremamente raro nei casi di glioblastoma. «Siamo molto felici di questi risultati. Il glioblastoma è la prima causa di morte legata al cancro tra i bambini, e i tassi di sopravvivenza a 12-16 mesi dalla diagnosi non hanno subito grandi miglioramenti dagli anni Settanta. Speriamo che i nostri risultati apportino una reale differenza dal punto di vista clinico», afferma Burkhardt. I risultati del progetto hanno già attirato l’interesse di numerosi utenti potenziali, come il dipartimento di neurochirurgia dell’Ospedale universitario di Lipsia.
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BITCAT, glioblastoma, cancro, sistema immunitario, tumore, molecole, genetico, ligandi, recettori, cellule T, antigeni
